[20241118更新] トランスサイレチン型心アミロイドーシスCRISPR治療薬候補NTLA-2001の再投与試験 : crisp

2024-11-18 The New England Journal of Medicine 誌刊行論文の書誌情報と概要に準拠して記事を更新：ATTR心筋症に対するネキシグラン・ジクルメラン (NEX-Z) を用いたCRISPR-Cas9遺伝子編集法

[出典] "CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy" Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J et al. NEJM. 2024-11-16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2412309 [所属] U College London, Richmond Pharmacology, Intellia Therapeutics, U Auckland, Umea Y, U Paris–Saclay, Regeneron Pharmaceuticals (NY)

[臨床試験] NCT04601051: Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of NTLA-2001 in Patients With Hereditary Transthyretin Amyloidosis With Polyneuropathy (ATTRv-PN) and Patients With Transthyretin Amyloidosis-Related Cardiomyopathy (ATTR-CM)

　心筋症を伴うトランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM; 家族性アミロイド心筋症）は進行性で、しばしば致死的な疾患である。ネキシグラン・ジクロメラン（nex-z, NTLA-2001）は、トランスサイレチン（TTR）をコードする遺伝子を標的とするCRISPR-Cas9に基づく治験中の治療薬である。

　Intellia Therapeuticsが進めている第1相非盲検試験からの中間データがNEJMから報告された。

36名のATTR-CM患者にnex-zを単回静脈内投与し、少なくとも12ヵ月の追跡が完了した。
主要目的は、血清TTR値を含む安全性および薬力学に対するnex-zの効果の評価である。
副次的エンドポイントは、N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）値、高感度心筋トロポニンT値、6分間歩行距離、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスの変化である。
一過性の注入関連反応と血清TTR値の一貫した、迅速かつ持続的な低下と関連していた。

　[関連crisp_bio記事]

2023-02-24 [レビュー] トランスサイレチン (TTR) アミロイドーシス治療に向けたRNAターゲッティングと遺伝子編集のアプローチ

2024-06-30 Intellia Therapeutics 社のプレスリリースに準拠した初稿

[出典] Press Release "Intellia Announces Positive Clinical Proof-of- Concept Data for Redosing a CRISPR-Based Therapy with its Proprietary LNP-Based Delivery Platform" Intellia Therapeutics. 2024-06-25. https://ir.intelliatx.com/node/11581/pdf

　Intellia社が臨床試験を進めているNTLA-2001は、トランスサイレチン型心アミロイドーシス治療薬として、トランスサイレチン (transthyretin: TTR) 変異遺伝子を標的とするCas9 mRNAとガイドRNAを脂質ナノ粒子で送達することでTTR変異遺伝子をノックアウトする薬剤である。Intellia社は今回、CRISPR治療薬NTLA-2001の再投与が安全かつ有効なことをカナダのモントリオールで6月22日から25日まで開催されたPeripheral Nerve Society Annual Meetingで発表した。これは、生体内CRISPR治療薬を用いた治験薬の再投与を実証する初めての臨床データである。

第1相用量漸増試験で最低用量を投与された3名の患者において、NTLA-2001の55mgの追加投与により、投与28日目の血清TTRの中央値が90％減少した [＊]。
55mgの追加投与はすべての患者で忍容性が良好であった。
NTLA-2001のプログラムでは再投与は計画されていないかったが、仮に単回投与で標的タンパク質の減少が十分でなかった際のオプションとして再投与は有用である。また、治療効果を得るために複数回の投与が必要となるような他の疾患への展開を期待できる。

[＊]

NTLA-2001の第1相試験では、用量漸増部分に登録された最初の3人の患者に0.1mg/kgのNTLA-2001が投与され、28日目までに血清TTRの中央値が52％減少したが、予想されたように、0.1mg/kgの投与では、血清TTRの減少率は目標値より低かった。
これらの患者にはプロトコールで規定された2年間の観察期間が終了した時点で、NTLA-2001の追加投与を受ける機会が与えられた。3人の患者全員に55mgの投与が行われ、目標の薬力学的効果が得られ、28日目までに血清TTRが中央値で90％減少した。当初のベースラインからの減少率は、血清TTRの中央値で95％であった。
NTLA-2001の忍容性は全ての患者で良好であった。3人の患者のうち1人は、55mgの投与で軽度の注入関連反応を経験した。
NTLA-2001再投与の安全性と薬力学は、55mg単回投与後に観察されたものと一致していた。さらに、良好な安全性と忍容性が引き続き観察され、最も早期に投与された患者の追跡調査は3年を超えている。

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