[出典] "CRISPR screens reveal convergent targeting strategies against evolutionarily distinct chemoresistance in cancer" Zhong C, Jiang WJ [..] Wu HJ, Huang J, Fei T. Nat Commun. 2024-06-29. https://doi.org/10.1038/s41467-024-49673-4 [所属は記事文末に]
化学療法に対する耐性は、多くの種類の癌の治療効果を制限する大きな障害となっている。
ここでは、複数の固形癌細胞において、7種類の化学療法剤 (オキサリプラチン, イリノテカン, 5-フルオロウラシル, ドキソルビシン, シスプラチン, ドセタキセル, パクリタキセル) に対する30種類のゲノムスケールのCRISPRノックアウト・スクリーニングを行うことにより、化学療法抵抗性の根底にある遺伝的ドライバーを体系的に同定した [Fig. 1引用右図参照]。化学療法抵抗性遺伝子は、主に遺伝的背景や薬剤の作用機序が異なるために病態によって異なり、化学療法抵抗性に至る経路は不均一かつ多重である。しかし、大腸癌におけるオキサリプラチンとイリノテカン耐性に焦点を当て、薬剤耐性遺伝子ライブラリーを用いた第2ラウンドのCRISPRスクリーニングを行うことで、進化的に異なる化学療法耐性に共通な脆弱性を見出した。
さらに、遺伝的切除や薬理学的阻害により、様々なモデルにおいてオキサリプラチン耐性を克服する治療標的としてPLK4を特定し、進化的に異なる化学療法抵抗性に拮抗する単剤戦略の可能性を示した。
本研究は、化学療法抵抗性の分子基盤に関するリソースと洞察を提供するだけでなく、そのような抵抗性に対する潜在的なバイオマーカーと治療戦略を提案する。
[著者所属機関] Northeastern U, Peking U Third Hospital, Sun Yat-sen U, Guangdong Institute of Gastroenterology, The Fourth Affiliated Hospital of China Medical U, BeiGene (Shanghai) Research & Development Co Ltd, Peking U Cancer Hospital & Institute, Peking U Health Science Center, Department of Biomedical Informatics (Peking U).
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