[出典] REVIEW "Engineering strategies to safely drive CAR T-cells into the future" Rossi M, Bremen E. Front Immunol. 2024-06-19. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1411393 [所属] Celyad Oncology SA (Belgium); 参考文献219件を含む18頁
CAR T細胞療法は、過去10年間、血液悪性腫瘍に対して前例のない結果をもたらし、癌療法を革新した。これまでに承認されたCAR T細胞製剤はすべて、また臨床試験で評価されている多くの製剤も、外来性の遺伝物質をT細胞に導入するためにウイルスベクターが利用されている。
ウイルスベクターには、治療用遺伝子の導入に利用されてきた長い歴史があり、その間に、効率と安全性を向上させるための最適化が繰り返されてきた。それにもかかわらず、宿主ゲノムにセミランダムに統合する能力を持つため、挿入突然変異誘発や主要細胞遺伝子の調節異常を介した発癌性の可能性がある。
これまでのところCAR T細胞療法に伴う二次癌の発生は希な有害事象のようである。しかし、CAR T細胞療法は比較的最近導入されたことから、ここ数年に報告されたいくつかの症例が、過小評価されてきた可能性がある。さらに、血液悪性腫瘍で得られた初期の成功は、固形癌ではまだ再現されていない。
次世代CAR T細胞療法に向けて、CAR T細胞長期持続性を高め、その疲弊を克服し、免疫抑制的な腫瘍微小環境に対処するためには、さらなる改良が必要である。この目的のために、CRISPR/Cas9やその他の遺伝子編集技術に依存した、さまざまなゲノム工学的戦略が評価されているが、これらのアプローチは、産物細胞に意図しない不可逆的なゲノム変化を導入する可能性がある。
本総説の第1部では、CAR T細胞の作製に用いられるウイルスおよび非ウイルス性アプローチについて論じ、第2部では、遺伝子編集および非遺伝子編集T細胞工学に焦点を当て、特に利点、限界、安全性について考察する。最後に、次世代CAR T細胞作製のための優れた安全性プロファイルを持つ戦略を明らかにするために、様々な遺伝子導入とゲノム工学の組み合わせを分析する。
[構成]
1 Introduction
2 Transgene delivery systems
2.1 Retroviral-based vectors
2.1.1 Safety considerations on retroviral-based vectors
2.2 Non-viral gene delivery
2.2.1 Transposon-based delivery systems
2.2.2 Limitations and advancements of transposon-based delivery systems
2.2.3 Safety considerations on transposon-based delivery systems
2.2.4 Non-integrating delivery systems
2.3 In vivo CAR T-cell therapy
2.3.1 Application of lentiviral vectors to in vivo CAR T-cell generation
2.3.2 Application of adenovirus-associated vectors (AAVs) to in vivo CAR T-cell generation
2.3.3 Non-viral technologies for in vivo CAR T-cell generation
2.3.4 Current limitations and outstanding issues in in vivo CAR T-cell therapy
3 Engineering strategies
3.1 Gene editing technologies
3.1.1 Safety considerations on gene editing technologies
3.2 Evolutions of gene editing technologies
3.2.1 Base and prime editing
3.2.2 Recombinase- and transposase-based gene editing technologies
3.3 Non-gene editing technologies
3.3.1 CRISPR activation (CRISPRa) and CRISPR inhibition/interference (CRISPRi)
3.3.2 mRNA-targeting approaches: CRISPR/Cas13
3.3.3 mRNA-targeting approaches: RNA interference (RNAi)
4 Perspective: engineering a new generation of safer and more effective CAR T-cells
[図一覧]
- Figure 1 Schematic illustration of different gene delivery methods.
- Table 1 Advantages, limitations, and safety risks associated with the different transgene delivery systems.
- Figure 2 Schematic illustration depicting methods for gene editing and non-gene editing technologies.
- Table 2 Advantages, limitations, and safety risks associated with the different CAR T-cell engineering technologies.
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