[出典] "Transfer of mitochondrial DNA into the nuclear genome during induced DNA breaks" Wu J [..] Hu J. Nat Commun. 2024-11-01. https://doi.org/10.1038/s41467-024-53806-0 [所属] State Key Laboratory of Protein and Plant Gene Research (Peking U), Peking U Chengdu Academy for Advanced Interdisciplinary Biotechnologies, Institute of Genetics and Developmental Biology CAS, U CAS.
ミトコンドリアは細胞の動力源として機能しており、その特徴的なDNAから、関連遺伝性疾患を治療するための遺伝子編集のターゲットとして有望視されている。しかし、遺伝子編集がミトコンドリアDNA（mtDNA）の安定性に及ぼす影響は、依然として謎のままである。
中国の研究チームが今回、ヒト細胞株、初代T細胞、マウス胚を含む様々な細胞・組織において、核およびミトコンドリア編集の双方が、核ゲノムへのミトコンドリアDNAセグメントの識別可能な移行を引き起こすという、CRISPRに基づく治療における潜在的な安全性の懸念をもたらす、これまで知られていなかったゲノム編集のリスクを発見した：
- 核DNA上のゲノム編集が、in vitroおよびin vivoにおいて、CRISPR-Cas9標的部位におけるmtDNA-核DNA融合を引き起こすことを発見し、プライマー伸長媒介シーケンス（PEM-seq）と標的シーケンシングの両方によって検証した。なお、高忠実度のCas9変異体も、mtDNAから核DNAへの移行を排除することができないことを見出した。
- さらに、薬剤誘発性のミトコンドリア・ストレスやミトコンドリアDNA切断は、核ゲノムへのミトコンドリアDNAの移行を促進することも明らかにした。
- 注目すべきは、mitoTALENや最近開発された塩基エディターDdCBEを含むミトコンドリア・エディターも、mtDNAと核ゲノム間のクロストークを促進する可能性を示した。
- 一方で、エキソヌクレアーゼであるTREX1またはTREX2エキソヌクレアーゼをミトコンドリア内で共発現させること、DdCBE処理中のmtDNAと核DNAの融合を抑制するための最も妥当な解決策であることも見出した。
これらの結果は、DNA切断が誘導される際のミトコンドリアのゲノム不安定性を示唆し、また、ミトコンドリア-核DNAセグメント（Nuclear mitochondrial DNA (NUMT) segments）の起源を説明するものである。
[図一覧]
- Fig. 1: Identification of mtDNA fusion to nuclear target sites of CRISPR-Cas systems.
- Fig. 2: Mitochondrial DNA fuses to CRISPR-Cas9-target sites of the nuclear DNA ex vivo and in vivo.
- Fig. 3: Mitochondrial stresses and DSBs exacerbate mtDNA integration into the nuclear genome.
- Fig. 4: MitoTALEN and DdCBE result in mt-nuclear DNA fusions.
- Fig. 5: TREX1n and TREX2 suppress the transfer of mtDNA into nuclear DNA.
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