[出典] SnapShot "Targeted protein degradation" Ding Y, Lu B. Cell. 2024-11-14. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.025 [所属] State Key Laboratory of Medical Neurobiology (Fudan U)
Cell誌のSnapShot枠に、TPD技術の俯瞰図と概論が掲載された。
標的タンパク質の阻害剤に基づく創薬は、タンパク質の機能に影響を与える結合部位にアクセス可能な「ドラッガブル / druggable」タンパク質のみを標的としていた。この制限は、低分子化合物や高分子を利用し、内因性の細胞内分解装置をハイジャックすることで目的のタンパク質（POI）を選択的に除去する標的タンパク質分解（TPD）技術によって克服することができる。このように、TPD技術は標的スペクトルを大きく広げ、創薬の新たな道を開く。TPD技術はまた、特定のタンパク質の生理学的・病理学的機能を研究するための貴重なツールにもなりうる。
二機能性キメラ（bifunctional chimera）と分子糊（molecular glues）
関心のあるタンパク質（protein of interest: POI）の選択的分解を達成するために、TPD技術で利用される分解剤（degraders）は、POIとエフェクター（典型的には分解装置の構成要素）との相互作用を誘導または増強する。ほとんどのTPD技術は、エフェクターと直接相互作用する分解剤を利用し、近接誘導によってPOIとエフェクターの相互作用を高める。これには、POIをユビキチン・プロテアソーム（UPS）分解装置の特定のユビキチンE3リガーゼに誘導するタンパク質分解誘導キメラ分子（PROteolysis-TArgeting Chimeras: PROTAC）や、オートファジー機構のLC3タンパク質に誘導するオートファジー結合化合物（autophagy-tethering compound: ATTEC）などの普及しているTPD技術が含まれる。場合によっては、エフェクターが不明確なままであったり、分解酵素と直接相互作用しないこともある。その対応例として、プロテアソーム分解のためにPOIに疎水性タグを付加するHydrophobic-Tagging（HyT）、リソソーム分解のためにPOIにリソソーム・ソーティング・ペプチドを付加するGlueTAC、オートファジー分解のためにPOIにS-グアニル化タグを付加するautophagy-targeting chimera（AUTAC）などが挙げられる。
分解剤は二機能性キメラまたは分子糊である。前者はリンカーで連結された別々の部位を使ってPOIとエフェクターと相互作用する。後者は、相互作用するタンパク質間の界面に作用する小さな化学分子であり、リンカーを持たず、個々のタンパク質の一方または両方に対する結合が比較的弱いにもかかわらず、協働的タンパク質間相互作用を誘導する。多くの場合、分子接着剤はエフェクターとのみ相互作用し、その結合面を変化させ、POIと結合するようにする。一方、POIとエフェクターの両方と相互作用する推定上の分子グルーも同定されている。
PROTACのような二機能性キメラは合理的に設計できるが、分子糊はセレンディピティ的／レトロスペクティブに発見される傾向がある。
SnapShotでは続いて、現在のTPD技術は３つのタンパク質分解経路、PROTACのようなUPSベース、LYTACs/MoDE-As、GlueTACsのようなEndosome-lysosome (EL) ベース、および、オートファジー、に分類されるとし、それぞれの特徴を論じている。また、UPSとELの双方の経路を利用するPROTAB（proteolysis-targeting antibodies）も取り上げている。
現在の展望
それぞれのTPD技術には、作用機序、ハイジャックされるタンパク質分解経路、分解分子のカテゴリー（大きな生物学的分子と低分子化合物）に応じた長所と短所がある。これらの点については、文献で広く議論されている。現在のところ、プロテアソーム分解機構をリクルートするPROTACの作用機序は、他の経路に基づく他の新技術の作用機序よりもはるかに検証されているが、これはおそらく、ELとオートファジーの経路を徹底的に調査するための利用可能なツールが不足しているためであろう。
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