[出典] "Multiplexed inhibition of immunosuppressive genes with Cas13d for combinatorial cancer immunotherapy" Zhang F [..] Wang G, Chen S. Nat Biotechnol. 2025-01-16. https://doi.org/10.1038/s41587-024-02535-2
免疫抑制性腫瘍微小環境（TME）の複雑な性質から、最適な免疫療法には複数の薬剤の併用が必要である。Yale大学系の研究チーム [*]が今回、CRISPR-Cas13d [*]を用いてTMEの複数の内因性免疫抑制遺伝子をサイレンシングし、TMEのリモデリングを促進して抗腫瘍免疫を増強するという、「遺伝子サイレンシングを介した多重ユニバーサル・コンビナトリアル免疫療法（MUCIG: Multiplex Universal Combinatorial Immunotherapy via Gene silencing）を開発・報告した。
[*] RfxCas13d (CasRx) サイズ 990 aa
[*] RfxCas13d (CasRx) サイズ 990 aa
アデノ随伴ウイルス（AAV）によって送達される4種類の遺伝子（Cd274/Pdl1、Lgals9/Galectin9、Lgals3/Galectin3、Cd47）を標的とするAAV-Cas 13d-PGGCと称するMUCIGベクターが、好中球を減少させる一方でCD8+T細胞浸潤を増加させることによってTMEをリモデリングし、複数の同種腫瘍モデルにおいて有意な抗腫瘍効果を示した。
トランスクリプトームワイドのプロファイリングにより、4つの標的遺伝子のオンターゲット・ノックダウンが検証され、オフターゲットまたは下流遺伝子の変化の可能性は限られていること、AAV-Cas13d-PGGCが、対応するshRNA治療や個々の遺伝子ノックダウンよりも優れていることが、示された。
さらにCas13dに換えて高忠実度Cas13d（hfCas13d）を用いてMUCIGを最適化することで、同様に、体重減少や肝臓毒性なしに、強力な遺伝子サイレンシングとin vivo抗腫瘍効果が実現された。
MUCIGは、in vivoで複数の免疫遺伝子をプログラマブルにサイレンシングする普遍的な方法であり、複数の腫瘍型にわたって幅広い有効性を提供する。
[図一覧]
- Fig. 1: Multiplexed Cas13d repression of immunosuppressive genes as combinatorial cancer immunotherapy.
- Fig. 2: A four-gene combination immunotherapy AAV–Cas13d–PGGC demonstrates broad antitumor activity across diverse syngeneic cancer models.
- Fig. 3: AAV–Cas13d–PGGC treatment remodels the immunosuppressive TME.
- Fig. 4: Cas13d-mediated repression of immunosuppressive genes demonstrates superior antitumor efficacy compared with shRNAs.
- Fig. 5: AAV–Cas13d is immunogenic in vivo.
- Fig. 6: Optimized combinatorial targeting of immunosuppressive genes by hfCas13d promotes antitumor immunity.
[*] 著者所属：Yale University School of Medicine (Dept Genetics, Dept Therapeutic Radiology, Dept Neurosurgery, Yale Comprehensive Cancer Center, Yale Stem Cell Center, Yale Center for Biomedical Data Science), Yale University (System Biology Institute, Center for Cancer Systems Biology, M.D.–Ph.D. Program, Molecular Cell Biology, Genetics, and Development Program, Immunobiology Program), Yale College,
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