SETD2は、哺乳類においてヒストン3リジン36のトリメチル化（H3K36me3）を触媒する唯一のエピジェネティック因子である。SETD2は、RNAスプライシング、DNA修復、偽転写の開始などの細胞内プロセスを制御することで、広範な癌抑制機能を支えている。このSETD2の変異は上皮間葉転換を促進し、臨床的には有害な転帰と関連しており、この危険な変異に対する標的療法を開発する必要性を強調している。
米国Mayo Clinicを主とする研究チームが今回、CRISPRiを利用してゲノムワイドな合成致死スクリーニングを行い、SETD2変異細胞における合成致死修飾因子として、もう一つのH3K36meライターであるNSD1を同定した。
この合成致死的相互作用は、マウスとヒトの同系の透明細胞型腎細胞癌と不死化腎上皮細胞株で同定された。CRISPRi標的化アプローチを用いたNSD1の欠失は、DNA損傷とアポトーシスのレベルの上昇と同時に、SETD2変異細胞の消失を促進した。
驚くべきことに、関連するH3K36-メチルトランスフェラーゼではなく、NSD1の抑制のみが、これらのモデルにおいて合成致死を促進した。NSD1とNSD2によるゲノムH3K36me2ターゲティングのマッピングは、これらのエピジェネティックライターの互いに独立した機能を裏付けた。さらに、原理実証実験において、NSD1に対するファーストインクラスの薬理学的阻害剤であるBT5を用いて表現型を再現することで、この合成致死相互作用を標的とした治療が可能であることが示された。
本研究は、ゲノムワイドなスクリーニング・アプローチと最新の遺伝学的・薬理学的モデリング手法を統合することで、がんにおけるSETD2機能喪失変異に対する治療法を個別化するための、まったく新しいエピジェネティック・アプローチを明らかにした。
[出典] "SETD2 loss-of-function uniquely sensitizes cells to epigenetic targeting of NSD1-directed H3K36 methylation" Wagner RT [..] Ho TH, Robertson KD. Genome Biol. 2025-02-05. https://doi.org/10.1186/s13059-025-03483-z [著者所属] Mayo Clinic (Dept Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Epigenomics Development Laboratory), Mayo Clinic College of Medicine and Science (Division of Computational Biology), Medical College of Wisconsin, U Michigan (Dept Pathology), Medical U South Carolina
[出典] "SETD2 loss-of-function uniquely sensitizes cells to epigenetic targeting of NSD1-directed H3K36 methylation" Wagner RT [..] Ho TH, Robertson KD. Genome Biol. 2025-02-05. https://doi.org/10.1186/s13059-025-03483-z [著者所属] Mayo Clinic (Dept Molecular Pharmacology and Experimental Therapeutics, Epigenomics Development Laboratory), Mayo Clinic College of Medicine and Science (Division of Computational Biology), Medical College of Wisconsin, U Michigan (Dept Pathology), Medical U South Carolina
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