[ヒトCD4+Treg細胞とCD8＋Treg細胞の発見と機能]
外来抗原に対しては強力に攻撃しながら自己抗原は攻撃しない (寛容な) 免疫系の謎は、1901年にPaul Ehrlichが初めて指摘 [J Innate Immun, 2016]して以来、免疫学の中心的な課題であった。試行錯誤を経て、1988年のGoodnowによるB細胞寛容の解析 [Nature, 1988] や、1996年以来の坂口らによる転写因子FOXP3を発現するCD4+T細胞サブセットの発見 [J Exp Med, 1996;Immunol Rev, 2006]により、この謎に対する研究の近代的な時代が到来した。
さらに最近、マウスにおけるCD8+ T細胞の小さなサブセットが、自己反応性の制御に関与するもう一つのT細胞サブセットであることが、Cantorらによって発見された [Nature, 2010]。続いて、今回紹介論文のMark M. Davisらのグループの研究 [Science, 2022; Nature, 2019]から、CD8+T細胞は感染後の自己免疫の予防に重要な役割を持ち、ヒトの自己免疫疾患ではレベルが上昇することが示された。これらのCD8+T細胞は、マウスではLy49ファミリー、ヒトではキラー細胞免疫グロブリン様レセプター（KIR）をコードする遺伝子を発現しており、感染症の際に顕著に活性化する。その証拠に、これらのT細胞は、感染によって活性化された自己反応性T細胞を制御するという特別な任務を負っていることが示唆されている。このように、少なくとも2つの主要な制御性T（Treg）細胞が寛容を維持しているが、その具体的な役割については、まだ広く研究されていない。
[研究成果]
Davisらは、ヒト扁桃由来免疫オルガノイドにおける自己反応性TおよびBリンパ球の制御に対する、FOXP3を発現するCD4+制御性T細胞と、キラー細胞免疫グロブリン様レセプターを発現するCD8+制御性T細胞の相対的な寄与を解析した。
Davisらは、2種類のTregの機能解析のプラットフォームとして最近樹立したヒト扁桃オルガノイド系 [Nat Med, 2021] を用いた。この系は、インフルエンザやその他のワクチンによる刺激に応答して、体細胞超変異、親和性成熟、B細胞成熟の過程を再現し、抗原特異的抗体を産生する。ここでは、扁桃腺CD4+およびCD8+Tregのそれぞれにおいて、その機能に関連する主要遺伝子のノックアウトが、自己反応性B細胞およびT細胞に及ぼす影響を測定した。
- CD4+とCD8+Tregの抑制機能に重要なタンパク質FOXP3とグランザイムBをコードしているFOXP3とGZMBをそれぞれを、CRISPR-Cas9 RNPを介してノックアウト (遺伝子発現 90~95%低下)した。
- 扁桃T細胞のFOXP3 ノックアウトによってCD4+ Tregの機能を破壊した結果、古典的な自己抗原のパネルで刺激すると自己抗体が産生された。これは、ヒトとマウスの両方におけるFOXP3 突然変異の特徴である自己抗体の産生や、重篤な炎症と一致した。
- 注目すべきは、ほとんどの扁桃腺オルガノイドが抗原特異的抗体の親和性を有意に増加させたことで、FOXP3 発現T細胞が高親和性抗体の生成も抑制していることを示している。このことは、おそらく自己抗原に対する交差反応性のために、ほとんどの抗体親和性が1ナノモルの範囲に停滞していることを説明できる。
- GZMB 遺伝子ノックアウトはCD8+Tregでは、自己抗体産生への影響はわずかであったが、自己反応性CD8+およびCD4+T細胞にはより顕著な影響を及ぼした。CD4+T細胞に関するこの所見は、CD8+Tregマウスに見られる濾胞ヘルパーT（TFH）細胞の大幅な増加と相関し、また、この表現型は扁桃オルガノイドでも観察された。これらの結果から、TFH細胞の増加は、この寛容チェックポイントを逃れた自己反応性T細胞の増加によるものであることが示唆された。
- 予期せぬことに、GZMBノックアウトによって形質芽細胞が顕著に増加することがわかったが、これはTFH細胞に依存しており、間接的な影響であった可能性が高い。
- 最後に、これらのTregノックアウトには著しい性差の偏りがあり、一般的に女性の扁桃腺が最も強い自己反応性応答を示すことを発見した。この偏りは、操作されていない扁桃B細胞でも観察された。これは、多くの自己免疫疾患で見られるよく知られた性差と一致しており、リスクのある女性を同定する有用な診断法となりうる。
本研究において、CD4+およびCD8+ Tregが、細胞性および体液性応答を制御し、自己免疫を予防する上で、重複しながらも異なる役割を担っていると結論づけられた。これらの扁桃オルガノイドの遺伝子改変はまた、自己反応性B細胞とT細胞がどのように制御されているかの主要な特徴をモデル化し、より広くは、純粋にヒトの系で仮説を迅速に検証し、メカニズムを定義できることを示している。
[出典]
- 論文 "Differential roles of human CD4+ and CD8+ regulatory T cells in controlling self-reactive immune responses" Chen X, Ghanizada M [..] Davis MM. Nat Immunol. 2025-01-13/Feb. https://doi.org/10.1038/s41590-024-02062-x [著者所属] Stanford U (Institute for Immunity, Transplantation, and Infection; Division of Sleep Surgery, Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery), Stanford U School of Medicine (Dept Microbiology and Immunology), HHMI, U Copenhagen (Dept Immunology and Microbiology)
- News & Views "Distinct functions of CD4+ and CD8+ regulatory T cells in autoimmunity" Xu Z, Su B. Nat Immunol. 2025-01-27. https://doi.org/10.1038/s41590-024-02071-w [著者所属] Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (Shanghai Institute of Immunology, Shanghai Jiao Tong U School of Medicine-Yale Institute for Immune Metabolism, Center for Immune-Related Diseases at Ruijin Hospital), Central South U
コメント