エンザルタミドは、ホルモン感受性および去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer: CRPC）患者の治療に一般的に使用される強力な第二世代の抗アンドロゲン薬である。当初は有効であるが、この疾患はほとんど常にエンザルタミドに対する耐性を獲得する。多くのエンザルタミド耐性腫瘍には特異的な体細胞変異がないことから、エピジェネティックな因子がエンザルタミド耐性を引き起こすことが疑われていた。
Nathan A. Lack (Vancouver Prostate Centre/ブリティッシュコロンビア大学/Koç大学) が率いる研究チームは今回、耐性の発生機構を解明するために、カスタム・エピジェネティックCRISPRライブラリーを用いて、CRPCとエンザルタミド抵抗性前立腺癌のいくつかのモデルにおいて、全てのエピジェネティック修飾因子を体系的にテストした。
その結果、SWI/SNF複合体の中心的構成要素であり、エンザルタミド耐性モデルにおいて選択的に必須であるSMARCC2を同定し、検証した。その結果、SMARCC2とBRG1のクロマチン占有が、エンザルタミド耐性において、CRPC臨床サンプルでアクセス可能なCRPC関連転写因子と重なる領域で拡大することが確認された。
本研究は、エンザルタミド耐性前立腺癌におけるSMARCC2の制御的役割を明らかにし、末期前立腺癌におけるSWI/SNF複合体を標的とする戦略のベースを提供するに至った。
[出典] "Identification of selective SWI/SNF dependencies in enzalutamide-resistant prostate cancer" Gokbayrak B [..] Lack NA. Commun Biol. 2025-02-04. https://doi.org/10.1038/s42003-024-07413-w [著者所属] Koç University Research Centre for Translational Medicine (Istanbul), Koç U (Dept Clinical Pharmacology), U British Columbia (Vancouver Prostate Centre), Dana-Farber Cancer Institute (Dept Medical Oncology, Center for Functional Cancer Epigenetics), La Paz University Hospital (Madrid), Newcastle U, U Oxford, AstraZeneca (Oncology R&D)
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