ヒトACE2を自らの細胞侵入受容体として利用できるコウモリ由来のメルベコウイルス属コロナウイルスが発見された : crisp

[注] 本論文の最終著者 (last author) であるZheng-Li Shi (石正麗) は、COVID-19パンデミックの間、コウモリ・コロナウイルスの研究を続けていたことから一部で"Batwoman"と称された。当時は武漢ウイルス研究所の新興感染症センター長であったが、現職は、その後に新設された広州科学アカデミーのGuangzhou National Laboratory（广州国家实验室）の研究主幹 (senior scientist) である。

　メルベコウイルス (merbecovirus) はヒトに感染する中東呼吸器症候群に関連するコロナウイルス (MERS-CoV) を含むベータコロナウイルス属のウイルスの亜属であり、MERS-CoVの他に、Tylonycteris bat (タケコウモリ) コロナウイルスHKU4、Pipistrellus bat (アブラコウモリコウモリ) コロナウイルスHKU5、およびドイツのHedgehog地方で発見されたヘッジホッグ・コロナウイルスの４種で構成されている。

　中国の研究チームは今回、アブラコウモリ属からHKU5-CoVとは別系統のコロナウイルスを発見し、HKU5-CoV-2と命名した（前者は、今回はHKU5-CoV-1と称されている）[Figure 1参照]。

　重要なことは、HKU5-CoV-2が、コウモリのACE2だけでなくSARS-CoV-2の感染における受容体として知られているヒトACE2およびヒト以外の複数の哺乳類動物に見られるACE2のオーソログを認識・利用可能なことである [ヒトACE2との結合親和性は6.55 x 10<-6> M]。すなわち、HKU5-CoV-2は、その宿主範囲が広く、種間感染の可能性が高い可能性があることが示された。これに関して、コウモリHKU5-CoVに近縁のウイルス配列が最近養殖ミンクから検出され、自然界においてHKU5-CoVの種間伝播の証拠が得られたことも注目に値する。

　クライオ電顕法により再構成したHKU5-CoV-2のRBDとヒトACE2との複合体の構造から [Figure 3参照]、HKU5-CoV-2は他のACE2利用型マメルベコウイルス（SARS-CoV-2, NL63, NeoCoVおよびMOW15-22）とは全く異なる様式でACE2と結合していることが明らかになった [グラフィカルアブストラクト参照]。HKU5-CoV-2のRBDとヒトACE2の相互作用に直接関与する残基のほとんどに変異があっても、結合やウイルス感染への影響は限定的であった。

　コウモリ試料からの単離に成功したHKU5-CoV-2は、ヒトACE2発現細胞、ヒト呼吸器オルガノイドおよび腸管オルガノイドに感染可能なことが確認された。

　これまでの研究は、コロナウイルスは野生動物において高い遺伝的多様性を示し、種間伝播や高密度集団内で循環する際に、急速に進化して新しい宿主に適応することを、示してきた。複数のウイルス種、属、あるいは科を標的とした診断ツール、抗ウイルス薬、汎CoVワクチンなどの対策を開発することは、CoVによって引き起こされる次の「疾患X」のパンデミックを防ぐために有用である。

　本研究では、SARS-CoV-2のS2タンパク質を標的とするモノクローナル抗体76E1およびS2P6、汎CoV融合阻害剤EK1C4、および3つの低分子化合物nirmatrelvir、remdesivir、GC376がHKU5-CoV-2に対して抗ウイルス力を示すことを確認し、これらのメルベコウイルスに対する治療候補としての可能性を示した。

[構造情報]

EMDB 61517 / PDB 9JJ6 : BtHKU5-CoV-2-441 RBD–hACE2 complex

[出典] "Bat-infecting merbecovirus HKU5-CoV lineage 2 can use human ACE2 as a cell entry receptor" Chen J, Zhang W, Li Y [..] Zhang L, Yan H, Zhou P, Peng W, Shi ZL. Cell 2025-02-18. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.042 [著者所属] Wuhan Institute of Virology CAS (Key Laboratory of Virology and Biosafety), U CAS, Guangzhou National Laboratory, The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Wuhan University (State Key Laboratory of Virology and Biosafety), Institute of Zoology (Guangdong Key Laboratory of Animal Conservation and Resource Utilization), U Science and Technology of China (Division of Life Sciences and Medicine)

[関連Cell 誌刊行論文]

１. MERS関連コロナウイルスにおいて、ACE2利用が独立に獲得された例

[出典] "Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses" Ma CB, Liu C, Park YJ, Tang J, Chen J [..] Shi ZL, Deng Z, Veesler D, Yan H. Cell 20205-02-27. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.031 [著者所属] Wuhan U, Wuhan Institute of Virology CAS, Guangzhou National Laboratory, Hubei Jiangxia Laborator, UW Seattle (USA) ；グラフィカルアブストラクト

　ACE2レセプターは、異なるレセプター結合ドメイン（RBD）構造を持つ様々なコロナウイルスに共有されている。中国と米国の研究チームが今回、アブラコウモリ属のPipistrellus nathusii（P. nat）に感染する2種類の欧州由来コウモリMERS関連コロナウイルス（MERS-CoV), MOW15-22とPnNL2018B, のACE2結合が、異なる結合様式を介して、収束的に獲得されたことを示した。

２. HKU5コロナウイルスにおけるACE2受容体利用の収斂進化の分子基盤

[出典] "Molecular basis of convergent evolution of ACE2 receptor utilization among HKU5 coronaviruses" Park YJ, Liu C [..] Yan H, Veesler D. Cell 2025-02-07. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.032 [著者所属] UW Seattle (USA), Alfaisal U (Saudi Arabia), King Faisal Specialist Hospital and Research Center, U Utah School of Medicine (USA), Wuhan U (China) ; グラフィカルアブストラクト　

　米国、サウジアラビア、中国の研究チームが、HKU5がアブラコウモリ属のPipistrellus abramus（P. abr）および数種類の非コウモリ科哺乳類ACE2を利用して、既知のACE2利用コロナウイルスとは異なる結合様式で宿主細胞に侵入することを明らかにした。また、HKU5がヒトACE2を利用できるようにする1つのアミノ酸変異を同定し、機械学習によるアウトブレイク対策の原理を実証した。また、MERS-CoVとHKU5の抗原性が著しく異なることを示し、2つの臨床化合物を含むいくつかのHKU5阻害剤を同定した。この知見は、いくつかのメルベコウイルスのクレードが独立してACE2利用能を収束進化させたというコロナウイルスの進化に関する理解を大きく変えるものであり、ヒトへの感染が予測されるウイルスに対する対策開発への道を開くものである。

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