[注] 本記事は「2025年2月21日 CRISPRスクリーンにより、前立腺がんにおけるエンハンサーを介したアンドロゲン受容体転写の制御因子が同定された」と重複しております。
転移性去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer: CRPC）に見られる変化において、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子座の増幅が、最も頻度が高い。最近、ARのエンハンサーがAR遺伝子本体と共に増幅され、AR転写の増加とアンドロゲン除去療法に対する抵抗性に寄与していることが発見された。しかし、進行した前立腺がんにおけるエンハンサー活性化のメカニズムは不明である。
転移性去勢抵抗性前立腺癌（castration-resistant prostate cancer: CRPC）に見られる変化において、アンドロゲン受容体（AR）遺伝子座の増幅が、最も頻度が高い。最近、ARのエンハンサーがAR遺伝子本体と共に増幅され、AR転写の増加とアンドロゲン除去療法に対する抵抗性に寄与していることが発見された。しかし、進行した前立腺がんにおけるエンハンサー活性化のメカニズムは不明である。
米国立がん研究所の研究チームが今回、CRISPR-Cas9スクリーニングを用いて、ARエンハンサーに結合し、エンハンサーを介するAR転写を調節する転写因子を同定し、その調節機構についても知見を得た：
- ARの転写制御因子としてHOXB13、GATA2、TFAP2Cが同定された。
- HOXB13、GATA2、TFAP2Cは複数の進行前立腺がんモデルにおいてARエンハンサーに結合する。
- 制御因子はARエンハンサーのH3K27アセチル化、アクセシビリティ、エンハンサー・プロモーター・ルーピングを促進し、ARの転写と治療抵抗性に寄与する。
- ARエンハンサーは、FOXA1の結合にHOXB13を必要とする一連の制御エレメントに属していることが明らかになり、CRPCにおけるHOXB13の役割がより明確にされた。
本研究は、疾患に関連するノンコーディング調節エレメントの活性化に必要なトランス作用因子を機能的に同定する枠組みを提供することにもなった。
[出典] "CRISPR screening identifies regulators of enhancer-mediated androgen receptor transcription in advanced prostate cancer" Xiang RR, Lee SA [..] Takeda DY. Cell Rep. 2025-02-25. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115312 [著者所属] Center for Cancer Research (NCI/NIH)；グラフィカルアブストラクト参照
コメント