ドキソルビシン（Doxorubicin: DOX）は、様々ながんに対する最も効果的な化学療法薬の一つである。しかし、DOXはしばしばDOX誘発性心筋症（DIC）と呼ばれ心毒性を引き起こし、これに対する有効な治療法は限られている。京都府立医科大学の研究チームが今回、DICの治療標的の同定を目指した。
多能性幹細胞由来のヒト心筋細胞（hPSC-CM）を用いて、キノームワイドなCRISPR-Cas9遺伝子ノックアウトスクリーニングを行い、STE20キナーゼファミリーのメンバーであるTAOK1（Thousand And One-amino acid protein Kinase 1）を、DOX誘発性心筋細胞死の潜在的な制御因子として同定した。
- CRISPR-Cas9を介した遺伝子ノックアウトとsiRNAを介した遺伝子ノックダウンを用いて、TAOK1の抑制がDOX誘発心筋細胞死と機能障害（サルコメアの混乱、収縮機能障害、DNA損傷、ミトコンドリア機能障害など）を改善することをhPSC-CMで実証した。
- RNA-Seqを用いたトランスクリプトーム解析でも、DOX誘発性ミトコンドリア機能障害がTAOK1抑制によって抑制されることが示された。
- 心筋細胞におけるDOX毒性に対するTAOK1の保護的役割とは対照的に、TAOK1の抑制はヒトがん細胞株におけるDOX耐性を誘導しなかった。
- DOXによるp38 MAPKの活性化は、TAOK1ノックアウトhPSC-CMにおいて著しく抑制された。さらに、DOXによる心筋細胞死とミトコンドリア膜電位の破壊は、TAOK1の過剰発現によって増強されたが、これはp38 MAPKの阻害剤またはノックダウン、あるいはアポトーシス阻害剤によって部分的に抑制された。
- 最後に、AAVを介した遺伝子サイレンシングによりTAOK1を抑制すると、心筋線維化、アポトーシス、心筋細胞萎縮などのDOX誘発心筋障害が抑制され、DICモデルマウスの心機能が改善された。
本研究は、AOK1の抑制が、がん患者のDICを治療する有望な治療法であることを示しており、また、hPSC-CMが薬剤誘発性心毒性を研究するプラットフォームとして有用なことを示した。
[出典] "TAOK1 suppression improves doxorubicin-induced cardiomyopathy by preventing cardiomyocyte death and dysfunction" Suga T, Kitani T, Kogure M et al. Cardiovascular Res 2025-02-18. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf022 [著者所属] 京都府立医科大学 (循環器内科学, 細胞分子機能病理学, 長寿・地域疫学)；グラフィカルアブストラクト
コメント