大腸がん（colorectal cancer: CRC）で高頻度に見られるKRAS 遺伝子とBRAF 遺伝子の変異は強力な発がん性を帯び、MAPK/ERKパスウエイの活性化を介して、免疫療法を含む様々ながん療法に対する耐性をもたらす。中国の研究チームは今回、CRISPR-Cas9 KOレンチウイルス・ライブラリーによる抗PD1免疫療法の抑制因子のスクリーニングを介して、PHF8が抗PD1療法の有効性の負の制御因子であることを同定し、それが大腸がん細胞で高発現し、患者の生存率の低下と強く関連していることを見出した。
機能研究により、PHF8はKRAS-またはBRAF-変異型CRC細胞では発癌性の役割を果たすが、野生型CRC細胞ではそうではないことが示された。また、PHF8を標的とすることで、抗PD1療法の有効性が大幅に改善し、KRAS-またはBRAF-変異CRC細胞の悪性表現型が阻害されることが確認された [論文Fig.3参照]。
PHF8がKRAS-またはBRAF-変異CRC細胞の悪性表現型と免疫逃避を促進するメカニズムは以下のようにまとめられる [Fig. 9引用右図参照]。- PHF8はMHCとインターフェロン制御遺伝子の発現を抑制する。一方、PHF8はPD-L1のプロモーター内のヒストン修飾をリモデリングすることによってPD-L1の発現を亢進し、免疫逃避を引き起こす。
- 同様に、PHF8はまた、KRAS、BRAF、c-Mycの発現を、それらのプロモーター内のヒストン修飾をリモデリングすることによって亢進し、MAPK/ERK/c-Mycシグナル伝達経路を活性化する。
- さらに、c-MycはmiR-22-3pを抑制することによって転写後のレベルでPHF8を亢進する一方で、PHF8はc-Mycの発現を促進して正のフィードバックループを形成し、最終的にKRAS-またはBRAF変異CRC細胞の悪性表現型と免疫逃避を促進する。[注] 挿入図内の赤色のアスタリスクは変異KRASまたは変異BRAFを示す。
[出典] "Genome-wide CRISPR screening identifies PHF8 as an effective therapeutic target for KRAS- or BRAF-mutant colorectal cancers" Liu Z, Li Y [..] Dang C, Hou P. J Exp Clin Cancer Res. 2025-02-25. https://doi.org/10.1186/s13046-025-03338-2 [著者所属] The First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong U, Zhejiang U School of Medicine.
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