加齢はヒトの免疫系に大きな影響を及ぼし、免疫細胞の応答性の低下と、不適切な全身性炎症の増加（“inflammaging”/炎症老化）という2つの主要な機能的結果をもたらす。その結果、外的あるいは内的な負荷に対する防御能力が低下し、動脈硬化や神経変性疾患など、炎症に起因する疾患にかかりやすくなる。暦年齢（chronological age）は生物学的加齢（老化）の主要な指標であるが、同じ暦年齢であっても免疫老化の速度にはかなりの不均一性があることから、暦年齢だけでは観察される変化を十分に説明できないことが示唆される。したがって、単なる寿命ではなく「生物学的年齢」を測定することで、老化の過程をより正確かつ包括的に評価することができ、老化に関連する免疫生物学についてユニークな視点を提供することができる。
過去10年間の研究により、多くの老化関連バイオマーカーが同定されてきたが、複雑な現象である老化は、その基礎となる機構を完全に解明することを課題として突きつけている。その中で、老化に関連するマーカーを分子レベルで統合することにより、老化のダイナミクスを包括的に捉える機械学習的手法を用いたアプローチとして、"aging clock"（老化時計）という概念が登場した。
老化の特徴とされているDNAメチル化に基づくエピジェネティクスのデータをベースに、エピジェネティック老化時計の確立に初めて利用され、寿命と健康寿命の両方の予測に広く利用されてきた。特定の疾患がエピジェネティック老化時計に与える影響も報告されている。例えば、SARS -CoV-2感染症COVID-19患者やC型肝炎ウイルス感染者では老化が加速している。免疫生物学的老化の分野では、プロテオミクスデータに基づく炎症性老化時計（iAge）が提案され [Nature Aging, 2021]、ケモカインCXCL9が加齢に関連した慢性炎症において重要な役割を果たしていることを明らかにした。Shen-Orrらのグループによって開発された免疫老化スコア（IMM-AGE）は、炎症マーカーの縦断的データを用いて個人の免疫状態を推定する免疫系老化時計であり、加齢に関連した健康転帰や死亡リスクを予測する能力を示している [Nat Med, 2019]。
老化に伴う変化は、遺伝子発現レベルでも明らかであることは注目に値する。2015年に提案された最初のトランスクリプトーム老化時計のひとつは、全血RNAシーケンスデータのメタアナリシスから同定された老化関連マーカー遺伝子を用いたものであった [Nat Commun, 2015]。その後、皮膚組織由来のヒト線維芽細胞について機械学習ベースの老化時計が開発されたが [Genome Biol, 2018]、モデルの一般性と頑健性を評価するための独立したデータセットが不足していた。
老化が様々な免疫細胞に不均一な影響を与えるという証拠が増えつつあり [Nat Immunol, 2018]、scRNA-seq技術は、細胞型に特異的な老化時計を開発する可能性を提供している。2023年、マウスの脳組織に焦点を当てた最初のシングルセル・トランスクリプトーム老化時計が提案されたが [Nat Aging, 2023]、ヒト免疫系のシングルセル・レベルでの老化に関する研究は未解明のままであった。
免疫応答における循環免疫細胞の重要な役割を考えると、加齢に起因する免疫細胞の機能変化を調べることは、感染症、がん、炎症性疾患に対する感受性についての理解を大きく向上させる。ワクチン接種の有効性は高齢になるにつれて大幅に低下するため [Vaccine, 2020]、このような知識はワクチン接種戦略を改善するためにも重要である。
ドイツにオランダ、ルーマニア、中国が加わった研究チームは今回、ヨーロッパの健康な成人から採取した1,081サンプルの末梢血単核球（PBMC）のシングルセル・トランスクリプトーム・プロファイルに基づいて、単球、CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、B細胞を網羅する、細胞型に特異的でロバストな老化時計"sc-ImmuAging"を確立し、感染症やワクチン接種に対する免疫老化の変化の追跡に応用した。
内部検証および外部検証の両方において（ [補足]の項参照）、sc-ImmuAgingのモデルが一貫して優れていることが示された。
sc-ImmuAgingモデルによって捕捉されたマーカー遺伝子は、細胞型に特異的である。例えば、TNFSF11 の老化はNK細胞に特異的であり、PTK7 は、CD8陽性T細胞に独特な老化軌跡を示した。これらのマーカー遺伝子は、様々な免疫細胞型で加齢に伴う多様な軌跡を示したことから、免疫細胞における細胞タイプ特異的な転写老化のモデルが示唆される。
また、sc-ImmuAgingを利用することで、COVID-19患者の単球において、急性期に老化が加速するが回復期に老化が減速することを見出した。さらに、BCGワクチン接種者における免疫老化の個人差が同定され、ベースラインのインターフェロン応答遺伝子が高い場合はワクチン接種後に、CD8陽性T細胞において年齢が若返ることが示された。
sc-ImmuAgingモデルによって捕捉されたマーカー遺伝子は、細胞型に特異的である。例えば、TNFSF11 の老化はNK細胞に特異的であり、PTK7 は、CD8陽性T細胞に独特な老化軌跡を示した。これらのマーカー遺伝子は、様々な免疫細胞型で加齢に伴う多様な軌跡を示したことから、免疫細胞における細胞タイプ特異的な転写老化のモデルが示唆される。
また、sc-ImmuAgingを利用することで、COVID-19患者の単球において、急性期に老化が加速するが回復期に老化が減速することを見出した。さらに、BCGワクチン接種者における免疫老化の個人差が同定され、ベースラインのインターフェロン応答遺伝子が高い場合はワクチン接種後に、CD8陽性T細胞において年齢が若返ることが示された。
こうして、新たに定義したsc-ImmuAgingによって、予防接種と疾患による細胞型ごとの老化の理解が進み、また、個別化疾患治療の改善と年齢若返り介入の評価の可能性が示された。
[補足] sc-ImmuAgingの構築と応用の４ステップ (Fig. 1引用右下図参照)
データの前処理：ヒトPBMCから、18歳から97歳までの健康なヨーロッパ人1,081人を含む、一般に公開されている5つのscRNA-seqデータセットを収集した。次に、品質管理、統合、細胞型のアノテーションを行う。以下の解析では、B細胞、NK細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、単球を含む5つの主要な細胞型に焦点を当てている。- モデルの確立：80％の個体がモデルトレーニングのためにランダムに選択される。特徴選択に関しては、ピアソン相関、相互情報量、MIRAが使用され、比較される。選択された特徴は、それぞれLASSO、ランダムフォレスト、PointNetで学習される。最後に、各細胞型に特化した老化時計が開発される。その後、20％の個体を含む内部テストセットを用いて評価を行う。
- 外部検証： 公表されている5つのデータセットから、42人の健康なヨーロッパ人からなる独立した外部検証データセットを使用する。そして暦年齢と予測トランスクリプトーム年齢（Tx年齢）の間のピアソン相関係数、RMSE（二乗平均平方根誤差）、MAE（平均絶対誤差）を計算し、モデルの精度を評価する。
- 応用： ワクチン接種と感染症コホートをケーススタディとして、確立した細胞型別老化時計モデルを適用する。感染症やワクチン接種に応答して、どの細胞型が実質的な年齢加速／若返りを示すかを調べることを目的とする。さらに、年齢変化に寄与する遺伝子やパスウェイを探索する。
[出典] "Single-cell immune aging clocks reveal inter-individual heterogeneity during infection and vaccination" Wenchao Li [..] Yang Li. Nat Aging 2025-03-05. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00819-z [著者所属] A Joint Venture Between the Hannover Medical School and the Helmholtz Centre for Infection Research (Centre for Individualised Infection Medicine (CiiM); TWINCORE, Centre for Experimental and Clinical Infection Research), (Hannover Medical School (Hannover Unified Biobank, Dept Medical Genetics, Cluster of Excellence RESIST (EXC 2155)), Lower Saxony center for artificial intelligence and causal methods in medicine (CAIMed) (Hannover), U Bonn (Life and Medical Sciences Institute), Radboud U Medical Center, Rotterdam U Applied Sciences, Capital Medical University (Beijing), Iuliu Haţieganu U Medicine and Pharmacy (Romania)
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