[注] KO（knock out / ノックアウト）
スペインにスウェーデン、ノルウエー、ドイツ、オランダ、および米国が加わった研究チームが今回、TGF-βシグナル伝達の媒介因子として作用するSMAD4のハプロ不全を伴うNK細胞のTGFβに対する部分的な耐性に着想を得て、CRISPR-Cas9を利用してヒトNK細胞においてSMAD4 をノックアウト（KO）し、その効果を見た。
- SMAD4 KO NK細胞は、TGFβとアクチビンAによる阻害に耐性を示し、細胞毒性、サイトカイン分泌、インターロイキン-2/インターロイキン-15誘導増殖を保持していた。
- 単独療法でも腫瘍標的治療用抗体との併用でも、腫瘍浸透と腫瘍増殖制御が向上した。特に、SMAD4 KO NK細胞はTGFβ阻害剤で処理した対照NK細胞よりも優れており、SMAD4 非依存性TGFβシグナル伝達を維持する利点を示した。
- SMAD4 KO は、CD19-CAR NK 細胞、幹細胞由来の NK 細胞、ADAPT-NK 細胞など、さまざまな NK 細胞プラットフォームに TGFβ 耐性を付与した。
これらの発見により、SMAD4 KOは NK 細胞の抗腫瘍活性を高めるための多用途で魅力的な戦略として位置付けられ、NK 細胞ベースの癌免疫療法を改善する新たな手法と認められる。
[出典] "Enhancing human NK cell antitumor function by knocking out SMAD4 to counteract TGFβ and activin A suppression" Rea A [..] Muntasell A. Nat Immunol. 2025-03-21. https://doi.org/10.1038/s41590-025-02103-z [著者所属] U Pompeu Fabra, Hospital del Mar Research Institute, U Autònoma de Barcelona (Institut de Biotecnologia i Biomedicina), U Barcelona (Joint Platform of Immunotherapy Hospital Sant Joan de Deu – HCB, Hospital Clínic de Barcelon), U Zaragova (IIS Aragon Foundation/ Dept. Microbiology), Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer, Hospital del Mar (Dept Oncology), Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, Karolinska Institutet (Center for Infectious Medicine), U Oslo (Precision Immunotherapy Alliance), Oslo U Hospital (Dept Cancer Immunology), Washington U School of Medicine (St Louis), Glycostem Therapeutics (Netherlands), Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG (Germany)
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