筋萎縮性側索硬化症（ALS）と前頭側頭型認知症（FTD）は、圧倒的にTDP-43の機能障害と関連している。一方て、TDP-43の変異は稀なことから、細胞ストレス因子などの外因性因子の進行性蓄積がTDP-43に収束し、疾患発症に重要な役割を果たしていることが示唆されている。SUMO化などの翻訳後修飾は、このような外因性ストレス因子に応答する上で重要な役割を果たす。オタワ大学を主とする研究チームは今回、TDP-43 が細胞ストレス因子に応答して、SUMO2 によって選択的に修飾されるSUMO化を介してダイナミックに制御されることが明らかになった。
- TDP-43 はストレスに反応して早期に核内で SUMO 化され、TDP-43の凝集が始まる。
- SUMO2による修飾は細胞ストレスの量と期間と相関しており、ユビキチンプロテオソームシステムによって除去される前の回復期にピークに達する。
- TDP-43 SUMO 化のレベルを調節する4種類の E3 SUMO リガーゼが特定された。
- TDP-43 は、TDP-43 凝集体で特徴的にリン酸化されるリン酸化残基セリン (S) 409/410 に直接隣接するリジン (K) 408 の C 末端ドメインの保存領域で SUMO2 によって SUMO 化される。
TDP-43 SUMO化阻害の生理学的影響を理解するために、CRISPR/Cas9を利用して内因性マウスTardbp アレルにp.K408R点変異を持つノックインマウスモデルを作製した。これらのマウスから培養された皮質ニューロンは、ストレスからの回復が損なわれ、核にTDP-43が蓄積された。これらのマウスには、加齢とともに軽度の社会的および認知的障害が発症した。病理学的には、老齢マウスでTDP-43の誤った局在と脊髄におけるリン酸化TDP-43の蓄積、および神経筋接合部の重大な脱神経が観察された。
TDP-43のSUMO化は加齢中のマウスで保護的な役割を果たすため、ヒトの脳サンプルを評価したところ、全体的なSUMO化と加齢の間に正の相関関係があり、加齢によるSUMO関連経路の需要の増加が示唆された。
最後に、ALS/FTDと診断された人の前頭前皮質では、影響を受けていない対照群と比較してTDP-43とSUMO2の相互作用が有意に増加していることが観察され、SUMO化が疾患状態におけるTDP-43の調節に積極的に関与していることが示唆された。
[出典] "A stress-dependent TDP-43 SUMOylation program preserves neuronal function" Suk TR [..] . Rousseaux MWC. Mol Neurodegeneration. 2025-03-28. https://doi.org/10.1186/s13024-025-00826-z [著者所属] U Ottawa Brain and Mind Research Institute, U Ottawa (Dept Cellular and Molecular Medicine; Dept Pathology and Laboratory Medicine; Dept Biochemistry, Microbiology, and Immunology), Eric Poulin Center for Neuromuscular Diseases, Ottawa Institute of Systems Biology, Ottawa Hospital, U Toronto (Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases)
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