網膜虚血再灌流（Retinal ischemia-reperfusion: RIR）障害は、酸化ストレス、興奮毒性、炎症、およびフェロトーシスを引き起こし、これらが複雑なクロストークを介して相互作用し、網膜病理学的微小環境（retinal pathological microenvironment: RPMe）を形成し、網膜神経節細胞（retinal ganglion cell: RGC）の死を誘導する。
これらのプロセスの中心となるのは、神経免疫微小環境（neuroimmune microenvironment: NiMe）の調節異常であり、RGC周囲のミクログリアの異常な活性化と免疫シグナル伝達の不均衡を特徴とする。
中国の研究チームが今回、scRNA-seq解析により、RIR障害を受けた網膜ミクログリアにおいて、スフィンゴ脂質シグナル伝達経路が著しく活性化していることを明らかにした。この経路は免疫シグナル伝達経路とクロストークし、NiMeの恒常性を阻害する。
研究チームは、網膜前駆細胞膜でコーティングされた生体模倣ナノ粒子システムを開発し、CRISPR/Cas9ベースのアシルCoA合成酵素長鎖ファミリーメンバー4（ACSL4）阻害剤を併用することで、フェロトーシスおよびスフィンゴ脂質シグナル伝達を抑制した。また、タンパク質キナーゼAに直接結合して酸化ストレスに関与するグルタミン酸作動性シナプスシグナル伝達経路を阻害することが確認されている天然分子であるイソラムネチンを併用した。
こうして、ミクログリアにおけるスフィンゴ脂質シグナル伝達とPI3K/AKTおよびASK1/JNK/NF-κB経路とのクロストーク、ならびにRGCにおけるグルタミン酸作動性シナプスシグナル伝達およびフェロプトーシスを標的とすることで、NiMeのバランスが回復した。
網膜前駆細胞膜をコーティングしたナノ粒子は、CRISPR/Cas9技術と天然物分子療法を統合することで、RIR関連網膜疾患に対する新たな相乗効果をもたらす標的治療戦略を提供する。
[出典] "Remodeling the Neuroimmune Microenvironment in Retinal Ischemia-Reperfusion Injury via Combined CRISPR/Cas9 Targeting of ACSL4 and Isorhamnetin" Zhang W [..] Wang H, Ji X, Zhang Z. Adv Funct Mater 2025-04-27. https://doi.org/10.1002/adfm.202505041 [著者所属] Yantai U, Yantai Yuhuangding Hospita, Capital Medical U, Qingdao U, Tianjin U, Tianjin Medical University General Hospital
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