ノンコーディング・バリアントは、関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA）などの疾患や障害の遺伝学的基盤を理解する上で極めて重要である。一般にゲノムワイド関連解析（GWAS）によって疾患に関連するゲノム領域が多数特定される一方で、潜在的に原因となるバリアントを特定できる機能解析は依然として遅れている。
米国シアトルを拠点とする研究チームは今回、RA関連バリアントを機能的に詳細にマッピングするために、初代培養活性化ヘルパーT細胞においてマーキングされたエンハンサーにおけるバリアントを同定し、これらの細胞を用いて大規模並列レポーターアッセイ（massively parallel reporter assay: MPRA）を実施した。
そのアッセイの結果、RA患者に特有な機能バリアントの遺伝子型の組み合わせを発見した。さらに、3次元ゲノム構造とeQTLデータを活用することで、活性にアレルごとの差を示すエンハンサーの標的遺伝子を同定した。
また、初代培養T細胞におけるCRISPR-Cas9 KO実験により、エンハンサー活性と標的遺伝子の相互作用も確認した。
こうして機能的エンハンサー変異の同定によって、原因となる可能性のある変異が示唆され、その標的遺伝子は、RAの原因遺伝子として既知遺伝子に加えて新規遺伝子も捉えられ、治療介入の手段となる可能性も示唆されるに至った。
[出典] "Functional dissection of noncoding variants associated with rheumatoid arthritis" Jajodia A, Mishra A [..] Hawkins RD. Ann Rheum Dis 2025-05-02. https://doi.org/10.1016/j.ard.2025.04.001 [著者所属] UW School of Medicine, Benaroya Research Institute at Virginia Mason
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