アクチン細胞骨格のダイナミクスは、神経系の正常な発達と機能に不可欠である。ニューロン特異的なマイクロエクソンの保存されたセットは、神経生物学の様々な側面に影響を与えるが、アクチン細胞骨格の制御におけるそれらの役割は不明である。
スペインを主とする国際研究チームは今回、アクチンの再編成に関与するフォルミンホモロジー2（FH2）ドメインタンパク質であるDAAM1のマイクロエクソンを研究対象とした。
マイクロエクソンの挿入により、DAAM1 FH2ドメインのリンカー領域が拡張され、アクチンの重合が変化する。マイクロエクソンのゲノム欠失は、分化したニューロンにおける神経突起形成の欠陥とカルシウム流入の増加につながる。この欠失を持つマウスは、シナプス後欠陥、未熟な樹状突起棘の減少、長期増強の障害、および記憶形成の欠陥を示す。これらの表現型は、アクチン細胞骨格のダイナミクスを制御するRHOA/ROCKシグナル伝達の増加と関連しており、ROCK阻害剤による治療によって部分的に回復する。
これらの知見は、アクチンのダイナミクスと認知機能の調節における保存されたニューロンマイクロエクソンの役割を強調している。
スペインを主とする国際研究チームは今回、アクチンの再編成に関与するフォルミンホモロジー2（FH2）ドメインタンパク質であるDAAM1のマイクロエクソンを研究対象とした。
マイクロエクソンの挿入により、DAAM1 FH2ドメインのリンカー領域が拡張され、アクチンの重合が変化する。マイクロエクソンのゲノム欠失は、分化したニューロンにおける神経突起形成の欠陥とカルシウム流入の増加につながる。この欠失を持つマウスは、シナプス後欠陥、未熟な樹状突起棘の減少、長期増強の障害、および記憶形成の欠陥を示す。これらの表現型は、アクチン細胞骨格のダイナミクスを制御するRHOA/ROCKシグナル伝達の増加と関連しており、ROCK阻害剤による治療によって部分的に回復する。
これらの知見は、アクチンのダイナミクスと認知機能の調節における保存されたニューロンマイクロエクソンの役割を強調している。
[CRISPR技術の利用] CRISPR-Cas9遺伝子編集を用いたDaam1-MICの削除
CRISPR-Cas9システムとデュアル・ガイドRNAを用いて、マウス胚性幹細胞（mESC）のDaam1-MICをノックアウト（KO）した。各ガイドRNAは、隣接する2つのイントロンのいずれかを標的とし、Daam1-MICへの近接性と提供された品質スコアに基づいて、両側の3つのgRNAを選択し、すべての可能な組み合わせをテストした上で、最良の編集効率を得たgRNAペアを選定した。
[出典] "A highly conserved neuronal microexon in DAAM1 controls actin dynamics, RHOA/ROCK signaling, and memory formation" Poliński P, Miret Cuesta M, Zamora-Moratalla A [..] Dierssen M, Irimia M. Nat Commun. 2025-05-06. https://doi.org/10.1038/s41467-025-59430-w [著者所属] Barcelona Institute of Science and Technology (Centre for Genomic Regulation), Vall d’Hebron Research Institute (Barcelona), Instituto de Neurociencias (CSIC-UMH), U Pompeu Fabra, Biomedical Research Networking Center for Rare Diseases (CIBERER), ICREA (Spain), U Montpellier (Institute of Human Genetics), U Toronto, Nencki Institute of Experimental Biology (Poland)
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