遺伝子治療の研究開発はこの数十年にわたり活発に行われてきたが、その間、メッセンジャーRNA（mRNA）は安定性、免疫原性、そして送達における課題から、治療への応用には不向きと考えられてきた。
ユトレヒトとロッテルダムを拠点とする研究者たちは今回、mRNA COVID-19ワクチンの成功を踏まえ、mRNA療法の最近の進歩を探求し、その知見を希少遺伝性疾患の治療の可能性へと拡張することを目指した。
ここでは、mRNA医薬の投与から細胞内機能発現までのmRNA療法の流れを辿り、脂質ナノ粒子やウイルス様粒子などのキャリアシステム、mRNAの修飾、そして臨床応用における可能性と課題に焦点を当てる。
希少疾患の治療には、酵素欠損に対する機能性酵素をコードするmRNAの長期間にわたる送達または即効性のある送達、遺伝子修正のためのCRISPR/Cas9ベースの遺伝子編集ツールの送達など、様々なアプローチが考えられる。ここでは、遺伝的、技術的、および治療的側面を検討することにより、希少遺伝性疾患における大きなアンメット・ニーズに対処するための mRNA 療法の可能性と現在の課題を浮き彫りにする。
[構成]
1 Introduction
2 Delivery of mRNA
2.1 The Necessity of mRNA Protection and a Delivery System
2.2 Lipid-Based Particles for Therapeutic mRNA Delivery
2.3 Physicochemical Properties of LNPs to Improve Stability
FIGURE 1 Open in figure viewer
2.3.1 Cationic/Ionizable Lipids
2.3.2 Helper Lipids
2.3.3 Cholesterol
2.3.4 PEG-Anchored Lipids
2.3.5 LNP Immunogenicity
2.4 LNP Delivery to the Target Cells of Interest
FIGURE 2 Apolipoprotein E opsonization via systemic delivery
FIGURE 3 Extrahepatic delivery and local administration routes.
2.4.1 Surface Properties
2.4.2 Size and Size Distribution
2.4.3 Extrahepatic Delivery via Local Administration
2.5 Virus-Like Particles for Therapeutic mRNA Delivery
2.5.1 Structural Properties—Cargo Loading
FIGURE 4 Viral tropism and pseudotyping of VLPs for targeted organ delivery.
2.5.2 Surface Properties—Active Targeting
2.6 Alternative Delivery Methods
3 Design of mRNA for Therapeutic Application
3.1 Structural Aspects to Enhance mRNA Translation and Functio
3.1.1 The Untranslated Regions (UTRs)
FIGURE 5 Schematic representation of key structural elements of IVT-derived mRNA
3.1.2 The 5′ Cap
3.1.3 The Open Reading Frame (ORF)
3.1.4 The 3′ Poly(A) Tail
4 Therapeutic Application of mRNA
FIGURE 6 Therapeutic strategies for rare genetic diseases using modified mRNA
4.1 mRNA to Restitute a Deficient Enzyme
TABLE 1. Current clinical trial pipeline for mRNA substitution therapies.
4.2 mRNA Encoding for Gene-Editing Tools (Casgevy and other mRNA-based CRISPR/Cas9 therapeutics)
TABLE 2. Current clinical (trial) pipeline for gene-editing therapies. [*]
5 Conclusion and Future Perspectives
[*]
[*]
- Ex vivo: Casgevy, EDIT-301, Beam-101, CTX211, PM359)
- In vivo: NTLA-2001, NTLA-2002, VERVE-101, VERVE-102, VERVE-201, Beam-301, Beam-302, CTX310, CTX320, ECUR-506, SB-318, EBT-101, EDIT-101, ZVS203e, BD111
[出典] REVIEW "Therapeutic Application of mRNA for Genetic Diseases" Schürmann PJL [..] Schiffelers RM, Fuchs SA. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2025-05-26. https://doi.org/10.1002/wnan.70019 [著者所属] U Medical Center Utrecht, U Medical Center Rotterdam, Nanocell Therapeutics；参考論文リスト5頁余りを含む20頁
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