ヘテロプラスミーの病原性ミトコンドリアDNA（mtDNA）変異はミトコンドリア疾患の重要な要因であるが、加齢に伴う組織特異的および細胞特異的な蓄積パターンや病態とのメカニズム的関連性は十分に解明されていない。
西湖大学を主とする中国の研究チームは今回、DddA由来のシトシン塩基編集技術（DdCBE）を用いて、異なる病原性ミトコンドリアtRNA変異を有する3種類のマウスモデルを作製した。これらの変異は腎臓において加齢依存的に蓄積し、ヒトのミトコンドリア腎疾患をよく再現する重篤な腎不全を引き起こす。mtscATAC-seq [*] を利用して、異なる腎細胞種間で固有のヘテロプラスミーの動態が明らかになった。すなわち、 ポドサイト（足細胞）は変異mtDNAに対して正の選択を示したが、尿細管上皮細胞は加齢に伴う変異の中立的浮動を示した。
mtscATAC-seq、シングルセルRNAシーケンシング、空間分解能を向上させたオミクス（spatially enhanced resolution omics）シーケンシングを組み合わせた統合解析により、高変異欠損細胞における分子変化がさらに特定された。これらの変化には、疾患の進行に寄与するAP-1ファミリー転写因子の活性増加、尿細管上皮細胞の増殖、免疫活性化などが含まれる。
本研究は、ミトコンドリア病患者、特に高齢者における腎機能モニタリングの重要性を強調し、治療戦略の開発を促進するための堅牢な前臨床モデルを確立するに至った。
[*] mtscATAC-seq (mitochondrial single-cell assay for transposase-accessible chromatin with sequencing): "Mitochondrial single-cell ATAC-seq for high-throughput multi-omic detection of mitochondrial genotypes and chromatin accessibility" LareauCA [..] Regev A, Sankaran VG, Ludwig LS. Nat Protoc. 2023-02-15/May.
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[出典] "Age-dependent accumulation of mitochondrial tRNA mutations in mouse kidneys linked to mitochondrial kidney diseases" Zhang L [..] Zhang Y, Jiang M. Nat Aging. 2025-06-27. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00909-y [著者所属] Zhejiang U, Westlake Laboratory of Life Sciences and Biomedicine, Key Laboratory of Growth Regulation and Translational Research of Zhejiang Province, Westlake U, Westlake Institute for Advanced Study, Nankai U, Fudan U, Nanjing Medical U, Peking U Institute of Nephrology
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