パーキンソン病（Parkinson's disease: PD）およびレビー小体型認知症（dementia with Lewy bodies: DLB）の一般的な危険因子は、リソソームに存在するグルコセレブロシダーゼ（glucocerebrosidase: GCase）活性を低下させるGBA1のバリアントである。しかし、GBA1バリアントは、それを帯びていてもPDやDLBを発症しない場合がある不完全浸透なバリアントであり、PDおよびDLBの発現に他の遺伝子が寄与していることが示唆されていた。
ノースウェスタン大学の研究チームは今回、プール型ゲノムワイドCRISPRiスクリーニングを介して、GCase活性を調節する候補因子として、銅代謝MURR1ドメイン含有3（COMMD3）タンパク質をコードする遺伝子を同定した。
ノースウェスタン大学の研究チームは今回、プール型ゲノムワイドCRISPRiスクリーニングを介して、GCase活性を調節する候補因子として、銅代謝MURR1ドメイン含有3（COMMD3）タンパク質をコードする遺伝子を同定した。
COMMD3タンパク質は、COMMD/コイルドコイルドメイン含有タンパク質22（CCDC22）/CCDC93（CCC）およびコマンダー複合体の構成要素であるが、COMMD3の欠損は、iPS細胞から誘導したミクログリアとニューロンにおいてリソソームのGCaseの活性を低減した。COMMD3タンパク質の欠損が、細胞外小胞を介したリソソームタンパク質の放出を増加させ、エンドリソソームへのタンパク質の送達を阻害し、結果としてリソソーム機能不全を引き起こすのである。
AMP-PD（Accelerating Medicines Partnership）の全ゲノム配列とUCバイオバンクの全エクソーム配列２種類のコホート（6,166 PDと109,467コントロール）の解析からも、コマンダー遺伝子ファミリーの稀な変異がPDリスクの上昇と関連していることが見出された。
こうして、COMMD遺伝子および関連複合体は、リソソームのGCase活性を高める治療を補完するPD治療法の標的になり得ることが示唆された。
[出典] "Commander complex regulates lysosomal functionand is implicated in Parkinson’s disease risk" Minakaki G, Safren N [..] Krainc D. Science. 2025-04-10/11. https://doi.org/10.1126/science.adq6650 [著者所属] Northwestern University (Davee Department of Neurology)
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