Cell 誌2025年7月号（オンライン出版 4月10日）で、ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）を主とする英・米・独・スイスの研究チームが、海馬ニューロンにおけるバースト発火をアミロイドβではなく、高分子可溶性タウが阻害することを明らかにし、アルツハイマー病（AD）における認知機能低下とのメカニズム的な関連性を示した。CaV2.3のダウンレギュレーションに関連するこの阻害は、可溶性タウがニューロン機能障害の主要な要因であり、有望な治療標的であることを示唆している。
研究チームは今回、ADマウスモデルにおける生体内Neuropixelsデータを用いて、このニューロン機能障害がネットワークレベルの変化やイオンチャネル、特にCaV2.3の発現変化に関連しているかどうかを評価した。その結果、タウ病変を有するトランスジェニックモデルではスパイクバーストの阻害が認められたが、アミロイド病変のみを有するモデルでは認められず、この阻害は神経原線維変化の形成前に起こり、また、CaV2.3 チャネルのダウンレギュレーションと関連していた。
この結果は、「可溶性タウこそが、線維性凝集体ではなく、ADにおける主要な神経毒性物質である」という、近年広がってきたコンセンサスを補強する。高分子量タウは疾患の進行と相関関係にあり、回路を越えて伝播し病態を引き起こすことが実証されているが、その直接的な電気生理学的影響は、これまでは、不明であった。
[出典]
- Previews "Burst firing in Alzheimer’s disease: A shift beyond amyloid?" Lopes LV, Pousinha PA. Cell 2025-07-10. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.016 [著者所属] Gulbenkian Institute for Molecular Medicine (ポルトガル), Universidade de Lisboa, Université Côte d'Azur (フランス)
- 論文 "Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons" Harris SS [..] Busche MA. Cell 2025-04-23.https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.006 [著者所属] University College London (英国), University of Edinburgh, Nuffield Department of Clinical Neurosciences, Max Planck UCL Centre for Computational Psychiatry and Ageing Research, Massachusetts General Hospital （米国), Göttingen Campus Institute for Dynamics of Biological Networks (ドイツ), Technical University of Munich, University of Base (スイス)
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