抗がん剤の候補の中で、KRAS 変異の中でG12CとG12Dに対する阻害剤が有望な臨床効果を示しているが、他のホットスポットKRAS 変異に対する阻害剤開発は遅れており、近年の汎RAS阻害剤の開発への関心が高まっている。一方で、腫瘍の異質性に起因する内因性および獲得性の薬剤耐性が、抗がん剤開発における長年の課題である。
中国の研究チームは今回、ヒトキノームsgRNAライブラリを用いたCRISPR/Cas9 sgRNAスクリーニング (標的 763遺伝子)により、EGFR がKRAS 変異腫瘍の汎RAS阻害剤RMC-7977に対する感受性と相関することを発見した。複数のin vitro細胞増殖または生存能試験において、EGFRの欠損または薬理学的EGFR阻害が、起源を問わずに、複数のKRAS<G12C> またはKRAS<G12D> がん細胞株において、汎RAS阻害剤の有効性を著しく高めた。これには、EGFRと汎RASの共阻害は、いずれか単独の場合よりもRTK-RAS-RAF-MEK-ERK経路の活性化をさらに抑制し、汎RAS阻害剤の抗腫瘍活性を増強するメカニズムが想定された。注目すべきことに、LL/2シンジェニックマウス腫瘍モデルにおいて、汎RAS阻害剤とEGFR阻害剤の併用は、いずれか単独の場合と比較して、より顕著なin vivo治療効果を示した。
今回明らかにされたEGFR阻害剤と汎RAS阻害剤の併用による相乗効果は、EGFR阻害剤と汎RAS阻害剤を活用した併用療法戦略が、KRAS誘導性癌患者の治療成績を改善する可能性を示唆している。
[出典] "EGFR blockade confers sensitivity to pan-RAS inhibitors in KRAS-mutated cancers" Han J, Yu B, Jing J, He X, Hua Y, Xu G. Cell Oncol (Dordr). 2025-07-10. https://doi.org/10.1007/s13402-025-01075-4 [著者所属] Zhejiang University of Technology, National Institute of Biological Sciences (Beijing), Tsinghua University, Beijing Normal University,
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