アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた全身的な遺伝子治療が、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病などの疾患の治療に承認されている。しかし、用量依存性の毒性や死亡率、そして高用量投与に伴う遺伝子発現の顕著な低下が、AAVと宿主との相互作用に関する詳細な分子生物学的理解を促している。
AAVの血清型は現在、カプシドのアミノ酸配列と構造に基づいて6つのクレード（クレードA～F）に分類されている。異なる血清型は異なる細胞/組織向性を示すことから、AAVsを利用することで、多様な組織/疾患群を標的とすることが可能になる。AAV血清型間の主な違いは、伝達と組織向性を調節する受容体を含む宿主タンパク質とカプシドの親和性の組み合わせである。たとえば、広く使用されているヒト遺伝子治療ベクターであるAAV8は、構造的同一性の観点では最初に発見された血清型（AAV2）と94％類似しているが、免疫原性、受容体関与、および組織向性が明確に異なる。
宿主細胞上の受容体として、初期の研究ではプロテオグリカンが特定されていた。低親和性相互作用として、AAV2ではヘパラン硫酸プロテオグリカン、AAV1、AAV4、AAV5、AAV6ではシアリン酸が関与することが知られていたが、 AAV9.6 では、AAVの親和性と特異性には高親和性タンパク質相互作用が必要であることが現在では理解されている。また、ゴルジ体常在型I型膜貫通タンパク質であるマルチセロタイプAAV受容体（AAVR）またはKIAA0319Lは、試験されたほとんどの天然および遺伝子工学的に作製されたAAVセロタイプの導入に不可欠なことが知られている。しかしながら、他の受容体や宿主因子はセロタイプまたは細胞タイプ特異性を示し、AAVRに依存しない経路とセロタイプが報告されている。したがって、AAVR非依存性経路の同定が、AAV遺伝子治療の改善に不可欠である。
シドニー大学と北京大学の研究チームは今回、マルチセロタイプAAV受容体（AAVR）とは異なる、代替エントリー受容体であるカルボキシペプチダーゼD（CPD）（以下、AAVR2と表記）について報告する [グラフィカルアブストラクト引用下図参照]。
AAVR2は、AAV8、AAVrh10、AAVhu37を含むクレードE AAVの導入において、AAVRの不在を補い、未分類の天然血清型AAV11およびAAV12の導入には、AAVRではなくAAVR2が必須であった。- AAVR2とAAV8の直接的な相互作用を、ELISAと表面プラズモン共鳴（SPR）を介して観察したことから、AAVR2の最小相互作用ドメインと、AAV8カプシドの可変領域VIII内の必須相互作用残基が同定された。
- さらに、単粒子クライオ電顕法を介してAAV8-AAVR2複合体の構造を解明し、AAVとAAVR2の結合様式をAAVRのそれと比較した。
- 最後に、モデルマウスにおいて、AAVR2の機能的最小化バージョン（miniAAVR2）を過剰発現させると、in vitroおよびin vivoにおいてAAVの遺伝子導入が促進され、用量を低減したAAVでも同様の有効性が得られることを観察し、遺伝子治療の安全性向上と毒性抑制が示唆された。
本研究において、血清型に基づいてAAVR依存的または非依存的に機能する、AAVの代替遺伝子導入経路が特定され、AAVベクターに関連する用量依存性毒性を低減するための臨床的に展開可能な解決策が提供されるに至った。
[構造情報] 2025-07-19時点でHPUBのステータス
[出典] "An alternate receptor for adeno-associated viruses" Dhungel BP, Xu H [..] Su Xd, Bailey CG, Rasko JEJ. Cell. 2025-07014. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.026 [著者所属] The University of Sydney (オーストラリア), Royal Prince Alfred Hospital, Peking University (北京大学).
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