クリプトスポリジウムは下痢性疾患の主な原因であるが、この細胞内腸管寄生虫の感染細胞生物学についてはほとんど解明されていない。この目的のため、我々はアレイゲノムワイドCRISPR-Cas9ノックアウトスクリーニングを実施し、個々の宿主遺伝子を欠損させた後のクリプトスポリジウム感染における複数の表現型特性を顕微鏡画像を介して解析した。
その結果、宿主上皮細胞内での寄生虫の生存が、宿主コレステロール生合成経路における中間代謝物であるスクアレンに依存していることを発見した。腸管上皮細胞内にスクアレンが蓄積すると還元環境が形成され、
寄生虫がより多くの還元型グルタチオンを吸収できるようになり [グラフィカルアブストラクト引用右図参照]、驚くべきことに、クリプトスポリジウムの寄生虫はグルタチオン合成能力を失い、宿主からのグルタチオン取り込みに依存するようになった。この依存性は、廃薬となったラパキスタットによる治療に活用できます。ラパキスタットは宿主のスクアレン合成酵素を阻害し、酸化還元環境を変化させることで、in vitroおよびin vivoでクリプトスポリジウムの増殖を阻害する。
寄生虫がより多くの還元型グルタチオンを吸収できるようになり [グラフィカルアブストラクト引用右図参照]、驚くべきことに、クリプトスポリジウムの寄生虫はグルタチオン合成能力を失い、宿主からのグルタチオン取り込みに依存するようになった。この依存性は、廃薬となったラパキスタットによる治療に活用できます。ラパキスタットは宿主のスクアレン合成酵素を阻害し、酸化還元環境を変化させることで、in vitroおよびin vivoでクリプトスポリジウムの増殖を阻害する。[出典] "The essential host genome for Cryptosporidium survival exposes metabolic dependencies that can be leveraged for treatment" Marzook NB [..] Sateriale A. Cell. 2025-07-23. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.001 [著者所属] The Francis Crick Institute (英国)
コメント