プライム編集（PE）システムは、逆転写酵素に融合したCas9ニッカーゼで構成され、PEガイドRNA（pegRNA）によって誘導された標的ゲノム領域に目的とする正確な編集を導入する [右図のPEモデル図参照]。しかし、PEの効率は、この編集結果を変異と認識した細胞内在のDNAミスマッチ修復（mismatch repair: MMR）機構によって編集前の状態に戻される可能性があることで、制限される [Figure 1の一部引用左下図のA参照]。
この制限を克服するためにこれまで、ドミナントネガティブなMLH1（MLH1dn）の一過性発現を用いて、ミスマッチ修復の主要構成要素を阻害することが試みられてきた。 ソウル大学医学部を主とする韓国の研究チームは今回、生成AIのRFdiffusion (RoseTTAFold Diffusion) による設計とAlphaFold 3競合試験 [Figure 1引用左上図のBとE参照] を経て、MLH1とPMS2の二量体界面に結合する、82アミノ酸と小型な新規のMLH1バインダー（MLH1-SB）を設計した。コンパクトなMLH1-SBを活かして、2Aシステムを介して既存のPEアーキテクチャに統合し、PE-SBプラットフォームを構築するに至った [Figure 4 A 引用右下図参照]
。中でも、PE7に２Aシステムを介してMLH1-SBとMLH1-SB-NLSを結合させたPE7-SB2システムは [Figure 4 A引用右図の上から５番目] PE効率を大幅に向上させ、HeLa細胞ではPEmaxの18.8倍、PE7の2.5倍、マウスではPE7の3.4倍を達成した。
。中でも、PE7に２Aシステムを介してMLH1-SBとMLH1-SB-NLSを結合させたPE7-SB2システムは [Figure 4 A引用右図の上から５番目] PE効率を大幅に向上させ、HeLa細胞ではPEmaxの18.8倍、PE7の2.5倍、マウスではPE7の3.4倍を達成した。 本研究はまた、生成AIを利用したゲノム編集技術の発展の可能性を示すことにもなった。
[出典] "AI-generated MLH1 small binder improves prime editing efficiency" Park JC, Uhm H [..] Bae S. Cell 2025-08-05. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.010 [所属] Seoul National University College of Medicine, Institute of Molecular Biology and Genetics (Seoul National University), Korea University College of Medicine；グラフィカルアブストラクトを右図に引用
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