[注] 遺伝性ATTR (TTR 遺伝子変異に起因するアミロイドーシス)；多発神経障害を伴う遺伝性ATTR (Hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, ATTRv-PN）
2026-03-09 FDAが、nex-zの第3相試験の臨床保留を解除した。肝機能検査のモニタリング強化、投与後初期に肝トランスアミナーゼ値の上昇が認められた場合の短期ステロイド療法のガイダンス、および特定の肝機能異常を有する患者の除外などのリスク軽減策が実施され、単回投与によるin vivo遺伝子編集を評価する進行中の試験への登録が再開された。 [Intellia Theapeutics 2026-03-02]
2026-03-09 FDAが、nex-zの第3相試験の臨床保留を解除した。肝機能検査のモニタリング強化、投与後初期に肝トランスアミナーゼ値の上昇が認められた場合の短期ステロイド療法のガイダンス、および特定の肝機能異常を有する患者の除外などのリスク軽減策が実施され、単回投与によるin vivo遺伝子編集を評価する進行中の試験への登録が再開された。 [Intellia Theapeutics 2026-03-02]
2026-01-31 FDAが、MAGNITUDE-2試験のプロトコルの修正と肝臓安全性のモニタリングの強化を受けて、MAGNITUDE-2試験の保留を解除した [Intellia Theapeutics 2026-01-27]。
2025-10-30 米国食品医薬品局（FDA）は患者の死亡報告を受け、2025年10月29日に両試験のIND（治験薬申請）に臨床的保留を課した。
2025-10-29 更新 Intellia Therapeuticsのプレスリリースに準拠した更新：トランスサイレチンアミロイドーシス性心筋症（ATTR-CM）と多発性ニューロパチー（ATTR-PN）の患者を対象としたnex-zの第3相臨床試験（MAGNITUDE試験およびMAGNITUDE-2試験）における患者への投与およびスクリーニングを一時停止した："Intellia Therapeutics Provides Update on MAGNITUDE Clinical Trials of Nexiguran Ziclumeran (nex-z)" 2025-10-27. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-provides-update-magnitude-clinical-trials
2025-10-30 米国食品医薬品局（FDA）は患者の死亡報告を受け、2025年10月29日に両試験のIND（治験薬申請）に臨床的保留を課した。
2025-10-29 更新 Intellia Therapeuticsのプレスリリースに準拠した更新：トランスサイレチンアミロイドーシス性心筋症（ATTR-CM）と多発性ニューロパチー（ATTR-PN）の患者を対象としたnex-zの第3相臨床試験（MAGNITUDE試験およびMAGNITUDE-2試験）における患者への投与およびスクリーニングを一時停止した："Intellia Therapeutics Provides Update on MAGNITUDE Clinical Trials of Nexiguran Ziclumeran (nex-z)" 2025-10-27. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-provides-update-magnitude-clinical-trials
この一時停止は、2025年9月30日にMAGNITUDE試験においてnex-zを投与された患者において、グレード4の肝トランスアミナーゼおよび総ビリルビン値の上昇が認められたという報告が2025年10月24日になされたことを受けての措置である。患者は入院し、厳重な経過観察と医療介入を受けており、Intellia社は規制当局と連携しつつ、専門家と協議し、潜在的なリスク軽減戦略を検討している。
2025-09-28 NEJM刊行論文に準拠した初稿
2025-09-28 NEJM刊行論文に準拠した初稿
ATTRv-PNは、末梢神経におけるミスフォールドしたトランスサイレチン（TTR 遺伝子がコードするタンパク質）の組織沈着を特徴とする、進行性で衰弱性かつ致死性の稀な多臓器疾患である。Intellia Therapeuticsが開発し臨床試験を進めているnex-zは、CRISPR-Cas9をベースとするin vivo治療薬であり、肝臓におけるTTR の選択的不活性化を介して血清中のTTR濃度を低下させるように設計されている。
第1相非盲検試験（NCT04601051）では、36名のATTRv-PN患者にnex-zを1回投与し、平均27ヶ月にわたり追跡した。
- 血清TTR値のベースラインからの平均変化率は、投与28日目で -90%であり、24ヶ月目まで維持された（ -92%）。
- 治療に関連する有害事象には、一過性の注入関連反応（21例）、甲状腺機能低下症または甲状腺刺激ホルモン値の上昇を伴わないチロキシン値の低下（8例）、および頭痛（4例）が認められた。重篤な有害事象は11例で報告された。
- 1例が心アミロイドーシスで死亡し、1例が運動機能の進行性低下により試験を中止した。
- 24ヵ月時点で、家族性アミロイドポリニューロパチーの病期およびポリニューロパチー障害スコアは、それぞれ29例および27例で安定し、それぞれ2例および5例で改善し、それぞれ2例および2例で悪化した。
- 血清NfL値の平均変化は-9.0 pg/ml、修正BMIの変化は24.7であった。mNIS+7のベースラインからの平均変化は-8.5であった。
ATTRv-PN患者におけるnex-zの単回投与は、血清TTR値の迅速、顕著かつ持続的な低下と関連していた。これらの結果は、ATTRv-PN治療におけるnex-zの第３相試験に進むことを支持するものである。
[注] この治験にはIntellia Therapeutics社に加えてRegeneron Pharmaceuticals社が資金提供している。
[出典] "Nexiguran Ziclumeran Gene Editing in Hereditary ATTR with Polyneuropathy" Gillmore JD [..] Adams D. N Engl J Med. 2025-09-25. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2510209 [所属] University College London (UK), Richmond Pharmacology, University of Auckland (NZ), Auckland City Hospital, Umeå University (SE), Université Paris-Saclay (FR), Mayo Clinic (US), Regeneron Pharmaceuticals, Intellia Therapeutics
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