ゲノムシーケンシングにより、肝細胞癌（HCC）において多くの癌関連遺伝子が同定されているが、それらの機能的影響を区別することは依然として困難である。香港中文大学に澳門大學が加わった研究チームが今回、ゲノムワイドCRISPRノックアウト（KO）スクリーニングを活用し、HCCにおける主要な生存必須遺伝子としてスプライソソーム因子、およびレンバチニブ耐性におけるフェロトーシス抑制因子（特にグルタミン酸システインリガーゼ触媒サブユニット（GCLC））の発現上昇を明らかにした。
患者由来HCCオルガノイドを用いたKOスクリーニングでは、スプライシング因子3bサブユニット4（SF3B4）が最上位にランクされた。続いて、HCCオルガノイドにおいて生存促進シグナルを付与し、肝前駆細胞オルガノイドおよびハイドロダイナミック尾静脈注入HCCマウスモデルの両方において腫瘍形成能を駆動していることが示された。
さらに、、SF3B4によって制御される特徴的なスプライシングランドスケープが、RNA免疫沈降シーケンシング、ロングリードアイソフォームシーケンシング、およびトランスクリプトーム解析を組み合わせた解析により明らかになり、Tボックス転写因子3（TBX3）バリアントTBX3+2aが強力な下流エフェクターとして同定された。
本研究において、SF3B4が肝細胞癌細胞の生存と腫瘍進行において重要な役割を果たすこと、および、第一選択薬レンバチニブに反応しない患者におけるフェロトーシス抵抗性が明らかになった。
[出典] "Genome- wide CRISPR screen identifies splicing factor SF3B4 in driving hepatocellular carcinoma" Gut Y [..] Wong N. Sci Adv. 2025-10-10. https://doi.org/10.1126/sciadv.adw7181 [所属] The Chinese University of Hong Kong (CHN), University of Macau
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