2025-11-08 19:15 ブログ記事タイトルを「RFdiffusionを用いた抗体の原子レベルで正確な新規設計」から「AIによる抗体医薬設計前進 - RFdiffusionを用いて原子レベルで正確な抗体をデノボ設計」に改訂
[注1] RFdiffusionは、2024年ノーベル化学賞を共同受賞したDavid Baker博士 (ワシントン大学教授, 同大学タンパク質設計研究所長）が率いる研究チームが長年にわたり開発してきた一連の生体分子モデリングRosettaソフトウエアの一つであるRoseTTAFold法に、画像解析で成功を収めたAI生成モデルの一種であるdiffusion modelを融合させたRoseTTAFold Diffusionに由来する。
[注2] 本記事で紹介するRFdiffusionによる抗体設計は、bioRxiv 投稿版に準拠して「crisp_bio 2024-03-22 AI抗体設計への第一歩 - VHH抗体のデノボ設計」にて紹介していたが、Nature誌から査読論文として公開されたことから改めてとりあげた。
現代医学において抗体は中心的な役割を果たしているにもかかわらず、新規かつエピトープ特異的な抗体を完全にin silicoで設計する方法は現在のところ存在しない。そのため、抗体の発見は、免疫応答の誘導 (immunization)、ランダムライブラリ・スクリーニング、あるいは患者から抗体を直接単離する、といった手法に依存している。
David Bakerチームは今回、ファインチューニングしたRFdiffusionネットワークを用いた計算タンパク質設計と酵母ディスプレイスクリーニングを組み合わせることで、ユーザーが指定したエピトープに原子レベルの精度で結合する抗体可変重鎖（VHH）、単鎖可変断片（scFv）、そして完全長抗体を新規に作製できることを実証した。
研究チームは、４種類の疾患関連エピトープに対するVHHバインダーの実験的検証をおこなった。
クライオ電子顕微鏡を用いて、インフルエンザウイルスの表面に存在するヘマグルチニンと病原性細菌の Clostridioides（Clostridium）difficile が産生する毒素（TcdB）を標的として設計したVHHの結合様式を確認した。インフルエンザ・ヘマグルチニンを標的とする VHH の高解像度構造から、設計された相補性決定領域 (CDR) の原子レベルの精度が確認された。
結合親和性は、初期の設計では中程度（数十から数百ナノモルKd）であったが、OrthoRep [Paulk AM et al., ACS Synth Biol 2024]を用いた親和性成熟により、意図したエピトープ選択性を維持する1桁のナノモルレベルの親和性を示す抗体の作製が可能になった。
さらに、設計された重鎖CDRと軽鎖CDRを組み合わせることで、TcdBおよび、がんに関与するペプチドPHOX2BとMHCの複合体に対するscFvのde novo設計を実現した。クライオ電子顕微鏡法により、2つの異なるTcdB scFvの結合様式が確認され、その1つの設計の高解像度データにより、6つのCDRループすべての立体構造が原子レベルで正確に設計されていることが確認された。
ファインチューニングされたRFdiffusionは、構造とエピトープ標的の双方において原子レベルの精度を備えた、完全なde novo抗体の計算設計、スクリーニング、および特性評価のための枠組みを提供する。
[出典] "Atomically accurate de novo design of antibodies with RFdiffusion" Bennett NR, Watson JL, Ragotte RJ [..] Baker D. Nature 2025-11-05. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09721-5 [所属] University of Washington (米国), HHMI, UC Irvine, Children’s Hospital of Philadelphia, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, University of Pennsylvania, The Hospital for Sick Children, Institute for Basic Science (IBS) (韓国), Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), University of Toronto (カナダ)
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