細胞表面の一次繊毛（cilia）は、細胞分裂に際して分解されるが、その制御機構は十分に解明されていない。イェール大学David K. Breslow准教授が率いる研究チームは今回、ゲノムワイドCRISPRaスクリーニングを介して [論文Fig. 1参照] 繊毛機能の負の制御因子を同定し、F2R GPCR (Coagulation Factor II Thrombin Receptor)、SARM1 (sterile alpha and TIR motif-containing 1) 加水分解酵素、リアノジン受容体、中心体周辺のカルシウムシグナル伝達、およびRhoAが、繊毛の分解に必要かつ十分な機能性経路を形成することを明らかにした。
この経路の重要性は、難治性てんかんを特徴とする神経疾患である限局性皮質異形成（ focal cortical dysplasia: FCD）において、そのいくつかの構成要素が体細胞変異を起こしていることで
裏付けられた [Fig. 5 (a) 引用右図参照]。患者由来のSARM1およびRhoA変異は繊毛の喪失を促進し、RhoA変異体は皮質の発達を阻害する。逆に、SARM1阻害はFCD関連変異を有する細胞において繊毛を回復させる。
裏付けられた [Fig. 5 (a) 引用右図参照]。患者由来のSARM1およびRhoA変異は繊毛の喪失を促進し、RhoA変異体は皮質の発達を阻害する。逆に、SARM1阻害はFCD関連変異を有する細胞において繊毛を回復させる。 こうして、繊毛の分解経路が特定され、FCD関連変異の特徴として異常な経路活性化が示唆され、また、CRISPRaスクリーニングが体細胞変異によって引き起こされる疾患の解明にむけて有効な手段であることが示されることになった。
[出典] "A CRISPR activation screen reveals a cilia disassembly pathway mutated in focal cortical dysplasia" Elliott SD [..] Breslow DK. Sci Adv. 2025-10-29. https://doi.org/10.1126/sciadv.aeb7238 [所属] Yale University, Yale School of Medicine
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