先天性副腎過形成症は治療可能になってきたが、疾患による長期的な悪影響や、利用可能な治療法の不十分さから生じる合併症が依然として問題となっている。ゲノム編集による欠陥のある21-水酸化酵素遺伝子の座位特異的な修正は、遺伝子機能と生理学的制御を同時に回復させることで、このアンメット・メディカル・ニーズに対処する可能性を秘めている。しかし、副腎皮質における絶え間ない細胞ターンオーバーによって、これまでの組み換えアデノ随伴ウイルス（rAAV）を用いた遺伝子付加戦略には限界がある。
オーストラリアの研究チームは今回、SpCas9よりも小型のSaCas9を利用しながら、相同組み換え修復過程に依存しないHITI法を介して、副腎における21-水酸化酵素発現を再構成することで、コルチコステロイド産生の増加、副腎過形成の減少し、レニンおよびアルドステロン合成酵素の発現の減少、を誘導した。
重要なことは、これらの効果が、副腎皮質細胞のターンオーバー時間を超えて15週間まで減弱することなく維持されたことであり、また、使用された編集戦略が、古典的な先天性副腎過形成症の原因となる変異の大部分に適用できる可能性があることである。
これらのデータは臨床応用への展開を促しているが、ヒト副腎皮質前駆細胞を効率的に標的とする戦略の開発と評価が最初の関門になる。
[出典] "Targeted editing of the 21-hydroxylase locus confers durable therapeutic effect in a murine model of congenital adrenal hyperplasia" Graves LE [..] Alexander IE. Mol Ther. 2025-11-10. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.11.011 [所属] The University of Sydney and Sydney Children's Hospitals Network (オーストラリア), The University of Sydney, The Children's Hospital at Westmead；グラフィカルアブストラクト
コメント