- UCLA/UPennのMichael J. Gandal博士が率いる米・独・豪・英の研究チーム
GWAS（ゲノムワイド関連研究）により、自閉スペクトラム障害（ASD）、統合失調症（schizophrenia : SCZ）、アルツハイマー病（AD）など、神経精神疾患（NPD）に関連する数千ものバリアントが同定されている。しかしながら、これらのバリアントが作用する「原因となる」生物学的メカニズムと経路の解明は遅れをとっており、NPDの病態解明を阻む大きな障害となっている。
NPDは高度なポリジェニック性を有し、アレルスペクトラム全体にわたる多面的バリアントが関与しています。これらのバリアントのほとんどは、ゲノムの非コード領域にある大きなハプロタイプブロック内に位置している。
NPDのメカニズムを洞察するには、疾患に関連する細胞の種類と状態を特定し、バリアントから遺伝子への影響をマッピングし、複数の遺伝子座にわたる大規模な知見を統合し、ポリジェニック収束の経路を正確に特定する必要がある。
ここでは、この困難な課題の各段階に取り組むための機能ゲノミクス、機械学習、そして実験的アプローチについて議論する。最終的には、様々な手法や主要な疾患経路における成果の収斂が、一般的かつ複雑な脳疾患の臨床応用の可能性を実現するために不可欠であるという結論に至る。
[構成] 参考文献216件を含む21頁
Introduction
Box 1 A brief history of neuropsychiatric genetics
Box 2 Glossary
An abundance and diversity of variation
Genetic architectures of ASD, SCZ, and AD
Expanding horizons for variant discovery
Functional interpretation at individual loci
Causal variant fine-mapping
Variant-to-gene mapping
GWAS-QTL integration
Table 1 Summary results from colocalization of NPD GWAS loci with the largest published human brain
QTL resources spanning development, molecular readouts, and major brain cell types
QTL resources spanning development, molecular readouts, and major brain cell types
Transcriptome-wide association
Context-specific genetic effects
Pathway and polygenic convergence
Interpretation of additive effects
Pathway-centric molecular pathology
Deep learning
Experimental functional validation
Model systems to study NCDVs
Low-throughput functional interrogation of NCDVs through genome editing
High-throughput identification of functional NCDVs
High-throughput identification of NCDV target genes
High-throughput identification of NCDVs that modulate cellular traits
High-throughput identification of common pathways modulated by NCDVs
Genetically informed clinical translation
Conclusions
[出典] Review "From variants to mechanisms: Neurogenomics in the post-GWAS era" Margolis MP [..] Gandal MJ. Neuron 2025-11-05. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.10.014 [所属] UCLA (米国), Perelman School of Medicine/UPenn, Lifespan Brain Institute at Penn Med and the Children’s Hospital of Philadelphia, University of Münster (ドイツ), Max Planck Institute of Psychiatry, University of Oxford (英国), The University of Queensland Institute for Molecular Bioscience (オーストラリア)
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