[注] SB (Sleeping Beauty / スリーピング ビューティー)
炎症を速やかに鎮静化させることは、組織損傷を防ぎ、恒常性を維持するために不可欠である。近年、免疫学と代謝の境界領域を研究する免疫代謝の分野が盛んになってきたが、代謝酵素と代謝物が炎症の寛解にどのように寄与するかは、未だにほとんど解明されていない。北京協和医学院と南開大学の研究チームは今回、炎症寛解に重要な代謝メディエーターを同定するため、マウスの代謝遺伝子2,682個を標的とする17,090個のsgRNAからなるAAV9-Sleeping Beauty CRISPRライブラリーを作製した。その上で、II型肺胞上皮細胞(AECII)特異的に発現するCas9マウスを用いて生体内CRISPRスクリーニングを実施した結果、インフルエンザウイルス感染後の肺炎症の寛解を促進する超長鎖脂肪酸伸長酵素ELOVL5を発見した。
マウス肺上皮細胞におけるElovl5 の欠損は、in vitroおよびin vivoの両方において、肺の炎症の消散と組織修復表現型を阻害した。また、ELOVL5の下流産物を補充することで、Elovl5欠損によって引き起こされる炎症性サイトカインの発現増加が抑制された。
ELOVL5が、STINGに結合し、TBK1との相互作用およびゴルジ体への移行を阻害し、最終的にSTINGを介した炎症を軽減し、組織修復を促進し、さらに、AECII中のエイコサノイド濃度を低下させ、肺の炎症の消散を促進する、ことも明らかにされた。
こうして、肺の炎症時の免疫代謝クロストークが明らかになり、細胞の脂質代謝を標的とすることで炎症解消を促進し、肺の修復を強化する治療戦略の可能性が示されるに至った。[背景詳細]
自然免疫応答の効率的な終結と炎症の消散は、組織修復と恒常性維持に極めて重要である。炎症消散の背後にある複雑なメカニズムを解明することは、慢性感染症、自己免疫疾患、癌などの炎症性疾患の治療に有益である。免疫代謝に関する新たな知見は、代謝経路と免疫応答の動的な相互作用に関する理解を深めてきた。実際、免疫代謝は、代謝変化が炎症に影響を与えることを明らかにし、炎症性疾患の治療標的やバイオマーカーを特定するための強力なツールを提供している。しかし、様々な組織や疾患段階における複雑な代謝調節を考慮すると、代謝経路がどのように協調して炎症の消散と組織修復を能動的に制御するのかは、依然としてほとんど解明されていない。
肺の炎症は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)、喘息、肺がんなど、さまざまな呼吸器疾患の特徴である。これらの肺の炎症性疾患の治療には、未解決の炎症を制御することが重要であるが、効果的で特異的な標的がないため、依然として困難である。肺の炎症の制御には、多くの細胞、サイトカイン、脂質メディエーターが関与していることが分かっている。その中でも、II型肺胞上皮細胞(AECII)は、炎症の解決と組織の修復を促進する上で中心的な役割を果たしている。
実際、AECIIは、肺胞の虚脱を防ぐサーファクタントと、免疫応答に影響を与えるサイトカインを産生することができる。さらに、WNT/β-カテニン、YAP/TAZなどの細胞シグナル伝達を活性化することにより、AECIIは自己複製してAECIに分化し、損傷に反応して肺の再生を促進する。
炎症シグナルが肺胞上皮の再生に寄与することを示唆するデータはあるものの、AECIIにおける消退反応を指示する内因性メカニズムは未解明である。これらの細胞が炎症時に代謝リプログラミングを受けるかどうか、また、代謝シグナルと免疫シグナルをどのように統合して炎症の消退を促進し、肺上皮のバリア機能を適時に回復させるのかは、未解明な問題である。
[出典] "In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation" Liu S, Wang J, Li L, Zhu J, Cao X. Immun Inflamm. 2025-11-04. https://doi.org/10.1007/s44466-025-00013-1 [所属] Peking Union Medical College CAMS, Nankai University
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