RNA結合タンパク質（RBP）は、転写後遺伝子発現の重要な調節因子である。どのRBPがどのように癌の進行を促進するのかを理解することは、トリプルネガティブ乳がん（TNBC）のように効果的な標的治療が確立されていない癌にとって極めて重要である。UCSDのGene Yeo教授とCorina E. Antal助教授の研究チームは、in vitroおよびin vivoのプール型CRISPR/Cas9スクリーニングを用いて、TNBC細胞の生存に必須の50種類のRBP候補を同定した。
eCLIP-seqとRNA-seqを統合的に解析した結果、ポリ(U)結合スプライシング因子60（PUF60）は、増殖関連転写産物におけるエクソンの挿入を促進し、このエクソンが誤ってスプライシングされると細胞周期停止とDNA損傷を引き起こすことが明らかになった。
さらに、PUF60のRNA結合ドメインにおける置換により3'スプライス部位との相互作用を阻害すると、広範囲にわたるエクソンスキッピングが引き起こされ、TNBC細胞において増殖関連mRNAのダウンレギュレーションとアポトーシス誘導が誘導されることを発見した。
PUF60のノックダウン、またはPUF60-RNA相互作用の阻害は、複数のモデルにおいてTNBC細胞の増殖を阻害し、腫瘍異種移植片を縮小させた。
[出典] "Integrative CRISPR Screening and RNA Analyses Discover an Essential Role for PUF60 Interactions with 3' Splice Sites in Cancer Progression" Tankka AT [..] Antal CE, Yeo GW. Cancer Res 2025-12-18. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-0453 [所属] UCSD (米国), Sanford Laboratories for Innovative Medicines
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