癌における免疫機能不全は、腫瘍細胞に固有の免疫サブポピュレーションに対する応答を含む、複数のプログラムによって誘発される。これらの免疫回避プログラムの一部は、in vitroにおける腫瘍と免疫の直接的な相互作用を通して系統的に再現できる。コロンビア大学を主とする米国の研究チームは今回、膠芽腫（GBM）におけるT細胞駆動性免疫圧の腫瘍固有の制御をマッピングするために、タンパク質キノームに焦点を合わせた統合型ハイスループット単一細胞CRISPRスクリーニングフレームワークを開発した。
プール型CRISPR干渉・活性化（CRISPRi/a）と、免疫適合NY-ESO-1抗原特異的同種GBM-T細胞共培養、および、sci-Plex-GxEを用いた高度に多重化された単一細胞プロファイリングを組み合わせることで、遺伝子変異がベースライン腫瘍状態と適応応答を、段階的なエフェクター対ターゲット比にわたってどのように再形成するかを系統的に定量化した。
さらに、深層生成モデルを用いてプール型CRISPRスクリーニングの結果を解析することで、遺伝子変動が腫瘍抵抗性のメカニズムに及ぼす影響の解明を試みた。このフレームワークによって、抗原提示機構、インターフェロン/NF-κBシグナル伝達、酸化ストレス耐性、チェックポイント/サイトカインプログラムの制御など、免疫回避と生存に関わる個別のモジュールが解明され、T細胞の関与によって誘導される腫瘍の連続的な転写経路を変更する変動が特定された。
さらに、患者由来GBM培養物を用いた二次化学スクリーニングにより、免疫回避表現型の推定キナーゼ標的（例：EPHA2、PDGFRA）が特定された。これらの阻害は、回避プログラムの遮断につながり、T細胞を介したGBMの殺傷作用を強化した。
[出典]
- "Mapping kinase-dependent tumor immune adaptation with multiplexed single-cell CRISPR screens" Shi L [..] McFaline-Figueroa JL. bioRxiv. 2026-01-09 (preprint).
https://doi.org/10.64898/2026.01.08.698516 [所属] Columbia University (Irving Institute for Cancer Dynamics; Biomedical Engineering; Molecular Pharmacology and Therapeutics; Systems Biology; Computer Science; Biomedical Informatics; Data Science Institute) (米国), Brigham and Women’s Hospital, Broad Institute of Harvard and MIT, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center.
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