鎌状赤血球症（SCD）は重篤な遺伝性疾患であるが、βグロビン（HBB）遺伝子の単一変異によって引き起こされることから遺伝子治療のモデル疾患とされてきた。遺伝子編集、特にCRISPR/Cas9 GE技術に基づくアプローチは、胎児ヘモグロビン（HbF）の再活性化、または造血幹細胞・前駆細胞（HSPC）における病原性HBB変異の修正により、SCDを治癒できる可能性が追究されてきた。
最近、米FDAは、赤血球特異的エンハンサーBCL11Aを標的としたHbF誘導を目的とした体外CRISPR/Cas9 GE療法であるexagamglogene autotemcel（exa-cel）を承認した。これは、SCD治療における画期的な進歩であるが、CRISPR/Cas9 GEにおけるDNA二本鎖切断を介した遺伝子編集に対して、塩基編集（BEs）とプライム編集（PEs）が、より安全な治療法となる可能性を秘めている。
これらの進歩にもかかわらず、依然として有害なオンターゲット編集およびオフターゲット編集による安全性への懸念があり、また、体外遺伝子編集療法の普及には極めて高額な費用が課題になっている。これに対して、体内でHSPCを直接改変する生体内遺伝子編集は魅力的な代替手段になる可能性があるが、極めて効率的かつ標的に特異的な体内送達技術の実現が課題になっている。
ライス大学とベイラー医科大学の研究チームによるレビューは、これまでに開発された治療用遺伝子編集戦略を概説し、安全性に関する懸念を明らかにし、SCDに対する遺伝子編集療法のさらなる開発における機会と課題について考察している。
[注] このレビューが収録されている成書"Engineering Approaches to Sickle Cell Disease"の構成（10章）
- Quantitative Engineering Approaches to Understand the Multiscale Biophysical, Biomechanical, and Rheological Pathophysiology of Sickle Cell Disease
- Decoding Sickle Cell Hemorheology with Supercomputing and AI
- In Vitro Approaches for the Investigation of Blood Cell–Endothelial Cell Interactions in Sickle Cell Disease
- Bioengineering Approaches to Understanding Sickle Cell Disease: Large Artery Damage, Hemodynamics, and Inflammation
- Measuring Biophysical Properties of Single Red Blood Cells as Potential Biomarkers of Sickle Cell Disease
- Advancing Sickle Cell Disease Management: Traditional Diagnostics to Comprehensive Red Blood Cell Health
- Development and Proposed Use of Red Cell Function Testing in SCD
- Gene-Editing-Based Approaches for Curing Sickle Cell Disease
- Therapeutic Genome Engineering for the Treatment of Sickle Cell Disease
- Hemoglobin: A Target for Sickle Cell Disease Drug Discovery
[出典]
- Review "Gene-Editing-Based Approaches for Curing Sickle Cell Disease" Park SH, Karsenty C. Prasca-Chamorro D, Moyo B, Yoo B, Bao G. In: Barabino GA, Green MD, Wood DK (eds) Engineering Approaches to Sickle Cell Disease. Springer, Cham. 2026-01-22. https://doi.org/10.1007/978-3-032-12532-3_8 [所属] Rice University (Department of Bioengineering), Baylor College of Medicine (Department of Pediatrics, Division of Hematology-Oncology)
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