プリオン感染性CAD5神経細胞におけるゲノムワイドCRISPR-Cas9 KOスクリーニングにより、未分化状態における細胞表面PrP<C>発現の正制御因子46個と負制御因子21個が同定され、GPIアンカーおよびN-グリコシル化生合成経路が過剰発現していた。未分化状態と分化状態を比較したところ、23個のコア共通制御因子と、それぞれ固有の状態依存的メカニズムが明らかになり、プリオン疾患および神経変性疾患の潜在的な治療標的となる可能性が示唆された。
プリオン病の病態形成において、神経細胞表面における細胞性プリオンタンパク質PrP<C>の発現が重要な役割を果たしている。ダートマス大学ガイゼル医学部のSurachai Supattapone教授らは今回、未分化のマウス神経細胞由来のプリオン感染細胞（CAD5）において、ゲノムワイドCRISPR/Cas9 KOスクリーニングを実施し、細胞表面PrPC発現の正の制御因子46個と負の制御因子21個を同定し、その有効性を検証した。
スクリーニングデータセットのパスウェイ解析により、グリコホスファチジルイノシトール（GPI）アンカーおよびN-グリコシル化生合成経路に関与する遺伝子が、細胞表面PrPCの正の制御因子として過剰発現していることが示された。
また、より神経細胞に近い状態に分化した CAD5 細胞において、細胞表面 PrPC を制御する遺伝子が同じか異なるかを調べ、
分化状態における CAD5 細胞表面 PrP<C> 発現の正の制御因子 41 個と負の制御因子 13 個を検証した [Fig. 6引用右図参照]。GPI アンカー生合成に関与する多くの正の制御因子を含め、未分化細胞状態と分化細胞状態で共有される 23 個のコア遺伝子を特定した。興味深いことに、未分化細胞状態と分化細胞状態で固有の制御因子も特定されており、CAD5 細胞の細胞表面 PrP<C> 発現を制御する一部のメカニズムは細胞状態に依存していることが示唆された。
分化状態における CAD5 細胞表面 PrP<C> 発現の正の制御因子 41 個と負の制御因子 13 個を検証した [Fig. 6引用右図参照]。GPI アンカー生合成に関与する多くの正の制御因子を含め、未分化細胞状態と分化細胞状態で共有される 23 個のコア遺伝子を特定した。興味深いことに、未分化細胞状態と分化細胞状態で固有の制御因子も特定されており、CAD5 細胞の細胞表面 PrP<C> 発現を制御する一部のメカニズムは細胞状態に依存していることが示唆された。 プリオン感受性のニューロン様細胞型における細胞表面 PrPC 発現の制御に関与するこのコア遺伝子のリストは、将来の研究にとって貴重な指針となり、プリオン病やその他の神経変性疾患の潜在的な治療標的の特定に役立つ可能性がありる。
[出典]
- "Genome-wide screens identify core regulators of cell surface prion protein expression" Beauchemin KS, Supattapone S. Sci Rep 2026-01-21. https://doi.org/10.1038/s41598-026-37137-2 [所属] Geisel School of Medicine at Dartmouth (米国)
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