臨床的に安全な温度範囲内で腫瘍の耐熱性を克服することは、がん光熱療法（photothermal therapy: PTT）における依然として大きな制約となっている。腫瘍細胞は温度が42～46℃に上昇すると、熱ショックタンパク質を急速に産生することで熱耐性を獲得するからである。この課題に対して、高麗大学のJong Seung Kim教授と深圳大学のHan Zhang特任教授とZhi Chen准教授が率いる中国と韓国の研究チームは、トリプルネガティブ乳がんの予後不良と相関していることが知られているサイクリン依存性キナーゼ7（CDK7）を標的とするCRISPR/Cas9システムのプラスミドを、合理的に設計された六方晶ビスムチン（bismuthene）ナノディスクで送達することで、解決可能なことをNano Ltters 誌刊行論文から紹介している。このプラットフォームは、軽度の加熱を、腫瘍内部の遺伝子編集を活性化するプログラム可能なスイッチとして利用し、その編集によって腫瘍細胞の熱耐性機構を破壊し、PTTを安全に有効にする。
[詳細] 出典のグラフィカルアブストラクト参照
プラットフォームの中核になる直径約50nmのビスムチン・ディスクは660nmの近赤外光を吸収して熱に変換し、レーザー照射5分後、濃度200ppmで約48℃に達する。このナノディスクの正に帯電した表面に、CDK7を標的とするCas9-sgRNAプラスミドを載せ、マンガンベースの多孔質コーティングで保護し、さらに、トリプルネガティブ乳がん細胞に豊富に存在するCD44受容体に結合する糖ポリマーでもあるヒアルロン酸で覆った。マンガン層はマンガンイオンを放出することでMRI造影剤としても機能し、CDK7の阻害はDNA損傷を引き起こすと共に、耐熱性の主要な熱ショックタンパク質であるHSP70の産生を抑制する。腫瘍および細胞区画内の弱酸性環境では、全体構造が膨張し、コーティングが緩みCas 9-sgRNAが放出される。
MDA-MB-231トリプルネガティブ乳がん細胞を用いた細胞培養実験では、ナノ粒子は8時間以内に細胞の消化管から脱出し、市販の試薬と同等の速度で機能的なCRISPR/Cas9を送達した。その結果、標的部位に変異が誘導され、CDK7の発現が約57%抑制されるに至った。
660 nmレーザーを0.5 W/cm²で5分間照射すると、局所温度が約45℃まで上昇し、プラスミド放出と編集活性が促進された。また、HSP70レベルも急激に低下したが、関連タンパク質HSP90は変化せず、耐熱経路の選択的破壊が確認された。この併用療法は、プログラム細胞死に加えて免疫原性細胞死も誘発した。
この併用療法をMDA-MB-231腫瘍異種移植マウスに適用*し、未治療の対照群と比較して、腫瘍体積が93%以上、腫瘍質量が86%縮小した。肝臓と腎臓の機能を示す血液マーカーは正常のままであり、主要臓器の顕微鏡検査ではどの治療グループでも組織損傷は見られなかった。肝臓と腎臓の機能を示す血液マーカーは正常のままであり、主要臓器の顕微鏡検査ではどの治療グループでも組織損傷は見られなかった。
[*] ナノ粒子製剤を3日ごとに4回腫瘍内注射し、各注射の6時間後に局所レーザー治療を施した。
治療した腫瘍の解析により併用療法を有効にする機序が確認された。レーザ照射による軽度の加熱がナノ粒子の細胞内取り込みを改善し、遺伝子編集効率を大きく向上させ、効率的なCRISPR誘導変異によってCDK7がサイレンシングされ、HSP70の産生が抑制され、腫瘍の熱耐性が失われた。その結果、腫瘍細胞は光熱療法のみを受けた腫瘍よりも速く、より低いピーク温度で熱誘導細胞死の閾値を超えた。また、CRISPR遺伝子編集はDNAに永続的な変化をもたらし、治療中止後もCDK7とHSP70の抑制を持続させる。
熱ショックタンパク質とCDKは、は多くの固形腫瘍種で役割を果たしているため、軽度の加熱を腫瘍を殺傷するためではなくCas9-sgRNAによる標的遺伝子編集のスイッチとして利用するアプローチは、トリプルネガティブ乳がん細胞以外の癌にも適用できる可能性がある。
[出典]
- 論文 "Bismuthene-Based Nanoplatform for Synergistic Thermogenetic CRISPR and Photothermal Cancer Therapy" Chen Z [..] Kim JS, Zhang H. Nano Lett. 2026-03-03. https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.5c06006 [所属] Shenzhen University (State Key Laboratory of Radio Frequency Heterogeneous Integration) (中国), Xinjiang Technical Institute of Physics and Chemistry CAS, Shenzhen International Institute for Biomedical Research, University of Science and Technology (National Clinical Research Center for Infectious Disease), Korea University (Dept Chemistry (韓国)
- ニュース "A nanoplatform turns mild heat into a gene-editing trigger that disarms tumor defenses" Berger M. Nanowerk 2026-03-05. https://www.nanowerk.com/spotlight/spotid=68818.php
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