動物モデルは、ヒトの遺伝学的知見と疾患メカニズムを結びつける上で不可欠である。プロトカドヘリンγ（Pcdh-γ）遺伝子クラスターによってコードされる22種類のアイソフォームのうちの1つであるプロトカドヘリンγC4（γC4）の変異は、進行性の小頭症、痙攣、知的障害を伴うヒトの神経発達症候群を引き起こす。
大阪大学脳神経工学講座心生物学研究室（KOKORO-Biology Group）八木 健教授が率いる研究チームは今回、運動機能障害、痙攣、脳容積の減少、および胚性神経細胞のアポトーシス増加を示すγC4変異マウスモデルを確立した。
さらに、2段階のCRISPR/Cas9ベースのゲノム編集戦略であるDOMINO（DOuble Mutation-INduced Open Reading Frame Switch）[＊]を用いて、全長γC4を保持しつつ他の21種類のPcdh-γアイソフォームを欠損させたγC4flのみマウスも作製した。
Pcdh-γクラスター欠損マウスとは異なり、γC4flのみを発現するマウスは生存可能で繁殖力も高かった。さらに、γC4定常領域（γCR）がプルキンエ細胞の樹状突起構造と自己回避の調節に寄与することも明らかになった。
これらの知見を総合すると、γCRを含むγC4は神経細胞の生存と樹状突起のパターン形成に必要であり、γC4がPcdh-γ遺伝子クラスター内の主要な機能アイソフォームであることを裏付けている。
[＊] DOMINO
DOMINOでは、γC4nmdアレルを用いて、Pcdh-γ定常エクソン1（γCR1）における2回目のCRISPR誘導による1塩基対のフレームシフトにより、γC4のリーディングフレームが特異的に回復し、他の21種類のアイソフォームの発現が阻害された。その結果、22種類のPcdh-γクラスターの中で全長γC4のみを発現するC4fl-onlyマウスの作製に成功し、これは、ゲノムシーケンスとPCRジェノタイピングによって確認された。 γC4flのみを発現する脳を用いたqPCR解析の結果、γC4の発現レベルは維持されていたのに対し、他の21種類のアイソフォームの発現は有意に低下していたことが明らかになった。
[出典]
- "Protocadherin γC4 regulates neuronal survival and dendritic self-avoidance" Higuchi R [..] Yagi T. Commun Biol. 2026-02-19/Mar. https://doi.org/10.1038/s42003-026-09778-6 [所属] 大阪大学 (心生物学研究室), 生理学研究所 (個体創生研究部門), 北海道大学 (解剖学分野), 群馬大学 (脳神経再生医学; 未来先端研究機構ウイルスベクター開発研究センター), 岩手医科大学 (医歯薬総合研究所), 湘南医療大学 (臨床医学研究所), 奈良医科大学 ( 医学研究支援センター)
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