成人における最も一般的な眼の癌であるぶどう膜黒色腫は、外科手術と放射線療法に頼らざるを得ない状況にあり、50年以上もの間、生存率は改善されていません。この治療上の行き詰まりを打開するため、スタンフォード大学のLei S. Qi准教授が率いる研究チームは、公開されている遺伝子発現データとCRISPRノックアウトデータセットを体系的に解析し、ぶどう膜黒色腫に特異的な必須遺伝子としてRASGRP3 を同定した。
RasGRP3 は、ぶどう膜黒色腫細胞において特異的に過剰発現し、その生存に必須であるが、正常細胞では必須ではない。しかしながら、RasGRP3は細胞内に局在し、また、標的が結合可能な部位が欠けていることから、アンドラッガブル（undruggable / 創薬不可能）とされている。この難題を、研究チームはRasGRP3を標的とするCRISPR-Cas13d RNA標的治療法で解決可能なことを、Molecular Therapy Oncology 誌刊行論文で報告している。
この治療法では、(1) 必須RasGRP3 mRNAの標的特異的ノックダウン、および (2) 過剰発現したRasGRP3の切断によって引き起こされる副次的RNA分解、という2つの相乗効果により、強力かつ選択的にぶどう膜黒色腫細胞を死滅させる。
Cas13d mRNAとガイドRNAを搭載した最適化された脂質ナノ粒子を用いてin vitroで投与したところ、この戦略は網膜色素上皮細胞を含む健康な細胞を温存しながら、ぶどう膜黒色腫細胞の97%以上を排除した。
このアプローチは、永続的なゲノム変化を誘発することなく、従来のCas9およびsiRNA法よりも高い効力を発揮した [グラフィカルアブストラクト参照]。
今回の研究結果は、ぶどう膜黒色腫に対するRNA標的治療法を確立するとともに、他のウンドラッガブルな癌に対するRNAを標的とするCas13ヌクレアーゼ・ベースの介入の枠組みを提供するものである。
[出典]
- "A CRISPR-Cas13d cancer therapeutic enables selective elimination of uveal melanoma" Stauber D [..] Qi LS. Mol Ther Oncol. 2026-03-19. https://doi.org/10.1016/j.omton.2026.201151 [所属] Stanford University (Dept Bioengineering; Sarafan ChEM-H; Dept Chemical Engineering; Dept Ophthalmology/Byers Eye Institute, ), UC Berkeley (Innovative Genomics Institute; Dept Bioengineering), VA Palo Alto HealthCare System, Chan Zuckerberg Biohub – San Francisco
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