東京医科大学の医学科 6 年 永松由衣、分子病理学分野 梅津知宏 講師、黒田雅彦 主任教授らの研究チームが、鼻腔投与により脳内の神経細胞でCRISPR-Cas9遺伝子編集を実現し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)や前頭側頭型認知症(FTD)の原因遺伝子 C9orf72 の編集に成功したことを、Molecular Therapy Nucleic Acids 誌刊行論文で紹介している。
C9orf72 のイントロン1にある異常な6塩基反復配列は、孤発性および家族性ALSとFTDの最も一般的な原因である。この変異は、CRISPR/Cas9ベースのゲノム編集の潜在的な標的である。しかし、血液脳関門と、現在のウイルスまたはナノ粒子ベースのニューロンへの送達システムの限界により、脳におけるCRISPR-Cas9の臨床応用は著しく制限されている。これらの課題に対処するために、研究チームはヒトエクソソームに関連するいくつかの制限を克服できる可能性のある、アセロラ由来エクソソーム様ナノ粒子（acerola-derived exosome-like nanoparticles：AELN）を使用した薬物送達システムを開発した
[Figure 1一部引用右図 A 参照] [＃1]。
[Figure 1一部引用右図 A 参照] [＃1]。 AELNは、Cas9タンパク質とガイドRNA（gRNA）からなるリボ核タンパク質（RNP）と安定的に複合体を形成する [右図 E 参照] [＃2]。 さらに、GLP2ペプチドをAELN/RNP複合体に組み込むことで、GLP2受容体発現ニューロンにおけるAELN/RNP複合体の送達効率と選択性を向上させた。
ペプチドタグ付きAELN/RNP複合体をマウスの鼻腔内に投与することで、脳内でのC9orf72ム編集が成功したことが確認され、このシステムが神経変性疾患の治療に有効である可能性が示された。
ALENを介した非侵襲的な送達システムは、生体内、特に脳内での acerola-derived exosome-like nanoparticlesCRISPR-Cas9ゲノム編集のための革新的なアプローチであることが示された。
[＃]
- 搾りたてのアセロラジュースから分離されたALENは、脂質二重層に囲まれた球状ナノ粒子であり、平均粒子径が230 ± 50 nm（範囲：170～310 nm）、アセロラジュース1 mLあたり約4 × 10¹⁰個の粒子が得られる。
- AELNとRNPの複合体形成能力は、FRET分析によって確認された。 PKH26で標識したAELNは、GFP融合Cas9タンパク質に近接している場合にのみ、590 nmの波長でFRETシグナルを生成した。時間経過モニタリングにより、FRET蛍光強度は混合後5分以内に増加し、10分でピークに達し、混合後40分まで安定した状態を維持することが明らかになった。これらの結果は、AELNがRNPと迅速に安定な複合体を形成し、10分以内に最大の複合体形成を達成することを示唆している。
[出典]
- 論文 "Exosome-like nanovesicles from acerola for CRISPR-Cas9 ribonucleoprotein delivery to the central nervous system" Nagamatsu Y, Umezu T [..] Kuroda M. Mol Ther Nucleic Acids. 2026-01-16/03-12. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2026.102896 [所属] 東京医科大学 (分子病理学分野；薬理学分野；分子細胞治療研究部門)
- 日本語解説「アセロラ由来ナノ小胞を用いた脳へのCRISPR/Cas9遺伝子編集技術を開発 ～鼻から投与する新しい中枢神経系遺伝子治療の可能性 〜」東京医科大学. 日本の研究.com 2026-04-06. https://research-er.jp/articles/view/154762
コメント