免疫チェックポイント阻害（immune checkpoint blockade: ICB）療法は、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）の疲弊を軽減する可能性を秘めている。しかし、ICB治療後、多くの患者で腫瘍上の主要組織適合性複合体クラスI（MHC-I）発現を損なう抵抗性が生じ、CTLへの抗原提示が不十分になることがある。
四川大学華西医院を主とする研究チームは、PD-L1に加えてPCSK9遺伝子座も標的とする多用途で強力な免疫調節階層型ナノCRISPRコンバーター（SWITCHと命名）を合理的に設計し、PD-L1発現が高くMHC-I発現が低い腫瘍の免疫抵抗性状態を変換して、免疫系に対する腫瘍の感受性と可視性を高めることに成功したことを、PNAS 誌刊行論文にて報告した。
In vitro試験では、SWITCHの優れた細胞取り込み効率とトランスフェクション効率が実証され、PD-L1とMHC-Iの両方の表面発現を効果的に調節することが示された。さらに重要なことに、in vivo試験では、SWITCHが免疫抵抗性の腫瘍微小環境を効果的に改善し、免疫細胞の浸潤を促進し、強力な獲得免疫応答を誘導することで、原発腫瘍、両側性腫瘍、および再発腫瘍の増殖を著しく抑制することが示された。
SWITCHは、PEG化、酸によって誘発される低pH挿入ペプチド（pHLIP）、およびヒアルロン酸とCD44受容体との相互作用により、血中循環と腫瘍標的化能力が向上している。ヒアルロニダーゼと腫瘍細胞内の異常な酸化ストレスの助けを借りて、SWITCHは酵素応答性の分解、電荷反転、迅速なリソソームからの脱出、そしてPD-L1とPCSK9の効率的な破壊を引き起こしていく。
SWITCHはこの機構を介して、PD-1/PD-L1免疫抑制を同時に阻害し、MHC-Iを介した抗原提示を回復させることで、腫瘍の免疫系に対する感受性と可視性を高める。
SWITCHは原発腫瘍、対側腫瘍、および再発腫瘍の増殖を抑制する上で顕著な有効性を示すことを実証し、腫瘍の免疫抵抗性を緩和し、ICBの有効性をさらに高める戦略として有望なことを、示した。
[出典]
- "A versatile immunomodulated nanoCRISPR converter augments the susceptibility and visibility of tumors to the immune system" Li Y, Zhou S [..] Gong C. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025-07-15/22. https://doi.org/10.1073/pnas.2415100122 [所属] Sichuan University (Dept Biotherapy, Dept Radiology / West China Hospital; Key Laboratory of Drug-Targeting and Drug Delivery System of the Education Ministry)
[四川大学華西医院を主とする研究関連crisp_bio記事]
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