ヒトCD4陽性T細胞において、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染を促進または抑制する宿主因子の包括的同定は、これまで実現されていなかった。Gladstone-UCSF Institute of Genomic Immunologyの所長Alex Marson (UCSF教授) が責任著者となっているCell 誌刊行論文において、その包括的同定が実現したことが紹介されています。
[詳細]
研究チームは、初代CD4陽性T細胞において、ゲノムワイドなCRISPR活性化（CRISPRa）スクリーニングとCRISPRノックアウト（CRISPRn）スクリーニングを組み合わせることで、HIV感染促進因子および抑制因子を体系的に探索しました。このアプローチにより、宿主のプロウイルス因子および抗ウイルス因子を、これまで不可能だった規模で明らかにすることができました。
HIV宿主因子の候補上位について、ウイルス（共）受容体表面発現およびT細胞活性化への影響を調べ、CXCR4指向性ウイルスおよびCCR5指向性ウイルスを用いて指向性依存性を特定するとともに、VSV-Gシュードタイプウイルスを用いて侵入関連メカニズムを解明しました。[グラフィカルアブストラクト引用右下図参照]
プール型二次スクリーニングおよびアレイアッセイにより、初代CD4陽性T細胞における数百のHIV宿主因子の検証を実現し、これらの因子がHIVおよびT細胞生物学に影響を与える機構についても知見を得ました。 今回得られた知見は、標的可能な宿主経路をベースにした抗ウイルス性低分子化合物や生物製剤の開発に有用であり、また、抗HIV CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法、自家造血幹細胞移植（HSCT）などの遺伝子操作によるHIV耐性細胞療法の導出に至る可能性もあります。
具体的には、CRISPRaスクリーニングからは、PI16、PPID、SHISA3、ITM2Aなど、複数の強力な抗ウイルス因子が同定されました。PI16はHIV融合に関与する宿主因子と相互作用し、ウイルス侵入を阻害する一方で、プロウイルス性シクロフィリンCypAのパラログであるPPID（Cyp40）はカプシドに結合し、HIVコアの核内移行を減少させることが、明らかになりました。
構造モデリング、進化解析、標的変異導入により、抗ウイルス活性を高める非ヒト霊長類オルソログ置換を含む、PPIDを介したHIV抑制に必要なドメインと残基も明らかになりました。
[出典]
- "Systematic discovery of pro- and anti-HIV host factors in primary human CD4+ T cells" Rathore U [..] Marson A. Cell. 2026-04-20. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.046 [所属] Gladstone Institutes (米国), UCSF (Dept Medicine; Tetrad Graduate Program; Quantitative Biosciences Institute; Dept Biochemistry and Biophysics; Dept Cellular & Molecular Pharmacology; Dept Bioengineering and Therapeutic Sciences; Dept Surgery; Dept Urology; HHMI), Parker Institute for Cancer Immunotherapy, UC Berkeley (Innovative Genomics Institute), NCI/NIH (HIV Dynamics and Replication Program), Fred Hutchinson Cancer Center, Stanford University (Dept Genetics), Medical University of Vienna (オーストリア)
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