RNA治療薬の時空間制御は、臨床応用を阻む根本的な課題であり続けています。南開大学、天津病院/天津大学、天津医科大学総医院、ハーバード大学医学部（兼）の研究チームは今回、コンパクトなCas13d (RfxCas13d) [crisp_bio 2018-03-17 第1項参照] をベースにして、生体深部組織における非侵襲的かつ光制御によるRNA操作を可能にする光活性化CRISPR/Cas13d（paCas13d）システムを開発しました。
構造に基づいた設計により、RfxCas13d内の最適な切断部位を特定し、CRY2PHR/CIBN光遺伝学的二量体化を用いて光スイッチ可能な断片が作出されました [Fig. 1 a-cとFig. 1 d-kを引用した下図左右を参照]。
青色光の組織透過性の限界を克服するため、遺伝子キャリアと光子変換器の両方の役割を果たすポリエチレンイミン官能化アップコンバージョンナノ粒子（UCNPs-PEI）が設計されました。UCNPs-PEIによって、組織透過性の高い近赤外線（NIR）が青色光に変換されます。
UCNPs-PEI@paCas13dシステムによって、生体内の骨組織におけるRNA標的化の精密な時空間制御が実現しました。マウスのステロイド関連骨壊死（Steroid-associated osteonecrosis：SAON）モデルにおいて、
近赤外線活性化paCas13dは強力なTET3ノックダウンを達成し、グルココルチコイド誘発性骨細胞アポトーシスを促進するTET3-5hmC-PTEN経路を阻害しました [Fig. 7引用右図参照]。
近赤外線活性化paCas13dは強力なTET3ノックダウンを達成し、グルココルチコイド誘発性骨細胞アポトーシスを促進するTET3-5hmC-PTEN経路を阻害しました [Fig. 7引用右図参照]。 この標的介入により骨の劣化が防止され、治療を受けたマウスでは骨梁構造の維持、骨量の増加、骨代謝マーカーの好ましい変化が認められるとともに、全身性グルココルチコイドの有効性も維持されました。
今回構築されたプラットフォームは、CRISPR/Cas13dのプログラム性と非侵襲的な光制御を組み合わせることで、全身への影響を最小限に抑えながら局所的なRNA調節を必要とする疾患の治療に多用途なアプローチを提供します。
[出典]
- "Photoactivatable CRISPR/Cas13d via upconversion nanoparticles for deep tissue RNA engineering and orthopedic therapy" Zhao J, Zhang J, Gao M [..] Jiao J, Pan J, Ma X. Nat Commun. 2026-04-20. https://doi.org/10.1038/s41467-026-72181-6 [所属] Tianjin Hospital/Tianjin University (中国), Tianjin Medical University General Hospital, Nankai University, Harvard Medical School (Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging) (米国)
[関連crisp_bio記事]
- 2026-01-15 [レビュー] ゲノム編集の時空間的精密制御を実現する物理刺激応答性CRISPR -Casシステム. https://crisp-bio.blog.jp/archives/39990492.html
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