ー University of TorontoのBowen Li助教授を責任著者とするカナダと米国の著者らによるNature Materials 誌刊行論文から
CRISPRを用いた遺伝子編集は遺伝性疾患の治療に有望視され、2025年には生体外でCRISPR／Cas9で編集した幹細胞を移植する鎌状赤血球症とβサラセミア治療法CASGEVY® (CTX001) が承認されました [crisp_bio 2025-06-14]。しかし、肺疾患への応用には、肺への送達の難しさが大きな障害になっています。
著者らは今回、アミノ酸由来の化学構造のモジュール性と生体適合性に着想を得て、我タンパク質構成アミノ酸と非タンパク質構成アミノ酸の両方から化学的に多様な骨格を組み込んだ960種類のイオン化可能な脂質の組み合わせを合成することに成功し、ハイスループットスクリーニングと構造機能解析により、肺への送達に適したシクロヘキシルアミノ酸由来脂質であるCHCha-10を同定するに至りました。
CHCha-10は生分解性ナノ粒子を形成し、mRNAベースの遺伝子編集ツールを肺上皮細胞に効率的に送達できます。マウスとフェレットの双方において、気管内投与後、CHCha-10ナノ粒子は粘液透過性と上皮細胞特異的なトランスフェクション能の向上を示しました。
機能的な実証実験として、吸入による肺における生体内塩基編集が試みられました。CFTR G542X変異を標的とするアデニン塩基エディター（ABE）mRNAとガイドRNAをCHCha-10ナノ粒子で送達したところ、G542X変異を有するヒト気道上皮細胞、マウス由来腸管オルガノイド、および嚢胞性線維症マウスの肺において、CFTRの発現と塩化物チャネル機能が回復しました。
こうして、RNAベースの肺遺伝子修復のための応用可能なプラットフォームが確立されるに至りました。
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[出典]
- "Amino acid-derived ionizable lipids enable inhaled base editing for therapeutic gene correction in the lung" Gong F, Xu Y [..] Li B. Nat Mater. 2026-04-01. https://doi.org/10.1038/s41563-026-02555-0 [所属] University of Toronto (Leslie Dan Faculty of Pharmacy; Institute of Biomedical Engineering; Dept Chemistry; Dept Laboratory Medicine and Pathobiology) (カナダ), Hospital for Sick Children Research Institute (Translational Medicine Program), Hospital for Sick Children (Program in Developmental and Stem Cell Biology), University of British Columbia (Michael Smith Laboratories), University Health Network (Princess Margaret Cancer Center), University of Iowa (Dept Anatomy and Cell Biology) (米国), University of Alabama at Birmingham (Division of Pulmonary, Allergy and Critical Care Medicine), Case Western Reserve University School of Medicine (Dept Genetics and Genome Sciences)
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