腫瘍内の多様性は、がん治療における根本的な課題になっています。分子レベルで異なる状態の細胞が、異なる薬剤感受性を帯びることが、治療抵抗性を生じる可能性があるためです。米国の大学、研究所、バイオ企業からの共著者26人（責任著者コロンビア大学アーヴィング・メディカルセンターAndrea Califano教授）によるNature Genetics 誌刊行論文において、相補的な腫瘍細胞状態を標的とする併用療法を体系的に同定するための、汎用性の高いネットワークベースのフレームワークの構築と検証が、紹介されています。
著者らはこのフレームワークを、小児期に発症する致死性の高い悪性腫瘍であるびまん性正中線神経膠腫（diffuse midline glioma：DMG）に適用し、7つの共存細胞状態におけるマスターレギュレータータンパク質への依存性を同定し、プール型CRISPR-Cas9アッセイによって確認しました。
著者らは続いて、FDA承認済みおよび後期がん治療薬372種類を投与した後、2つのDMG細胞株、SF8628（H3F3A K27M変異）とDIPG6（H3F3A K27M、TP53変異）の転写応答をプロファイリングしました。
その結果、状態特異的なマスターレギュレーター活性を逆転させると予測される候補薬剤を選定することに成功しました。9種類の薬剤のうち8種類（89%）について、アバプリチニブ、ルキソリチニブ、ラロトレクチニブを含む薬剤の状態選択的な薬剤感受性がin vivoで検証しました。
その結果、単剤療法と比較して、相補的な状態を標的とする薬剤を併用投与することで、ほぼすべての組み合わせにおいて生存期間が有意に延長されることが確認されました。
特にアバプリチニブとルキソリチニブの併用では、プラセボ投与群と比較して生存期間中央値が約3倍、アバプリチニブ単剤投与群と比較して1.5倍に延長しました。
これらの知見は、臨床的に有用なDMG併用療法を確立するとともに、腫瘍の種類や変異の種類を問わない、合理的な併用療法設計の手がかりとなります。
[出典]
[出典]
- "Systematic design of combination therapy by targeting master regulators of coexisting diffuse midline glioma cell states" Fernández EC [..] Califano A, Pavisic J. Nat Genet. 2026-04-22. https://doi.org/10.1038/s41588-026-02550-w [所属] Columbia University Irving Medical Center (Dept Systems Biology; Dept Pathology and Cell Biology; Institute for Cancer Genetics; Dept Medicine; Medical Scientist Training Program; Dept Pediatrics; Oncology Precision Therapeutics and Imaging Core; Dept Radiation Oncology; Dept Neurology; Herbert Irving Comprehensive Cancer Center; Dept Genetics and Development; Dept Systems Biology; Dept Biochemistry and Molecular Biophysics; Dept Biomedical Informatics) (米国), Biohub New York, UC Irvine (Dept Pediatrics), UCLA David Geffen School of Medicine (Dept Ophthalmology and Stein Eye Institute), DarwinHealth Inc, Oregon Health and Science University School of Medicine, Virginia Polytechnic Institute and State University (Fralin Biomedical Research Institute), University of Washington (Dept Medicine), University of Washington School of Medicine (Quellos High Throughput Screening Core), City of Hope (Dept Hematology and Hematopoietic Cell Transplantation and Hematologic Malignancies Translational Science), Children's Hospital Orange County (Dept Pediatrics), Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (Cancer Genome and Epigenetics Program), Johns Hopkins University School of Medicine (Dept Oncology), Children's National Hospital (Brain Tumor Institut), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Dept Pediatrics)
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