マウスの12番染色体（ヒトの14番染色体に相当）上の Dlk1–Dio3 インプリント領域は胎仔の発生と正常な個体形成に不可欠ですが、多臓器発生の調整におけるその役割は完全には解明されていません。
Dlk1–Dio3 ドメインは、父方から発現するタンパク質コード遺伝子（Dlk1、Rtl1、Dio3 ）と母方から発現する非コードRNA（Meg3/Gtl2 およびmiRNAクラスター）を含む、最大かつ最も複雑なインプリントクラスターの1つです。これまでの研究では、この領域の遺伝的摂動が重度の発生停止と胚致死を引き起こすことが確立されています。しかし、この結末に至る正確な細胞メカニズムと臓器間シグナル伝達カスケードは依然として謎です。
今回、ハルビン工業大学のYan Zhang教授とQiong Wu教授を共同責任著者とする Cell Death & Differentiation 誌刊行論文において、CRISPR-Cas9 GEを利用して Dlk1–Dio3 領域内に転写終結カセットを挿入することによりホモ接合型（HOMO）、母系遺伝型（MK）、父系遺伝型（PK）、および野生型（WT）の4種類のマウスモデルを作製し [モデル作製についてFig. 1引用下図参照]、
バルクおよびシングルセルRNAシーケンスを統合・解析することで、この謎解きを実現したことが紹介されています。すなわち、HOMO/MKで観察される胚致死は、単に個々の臓器の欠陥によるものではなく、胎盤、肝臓、心臓をつなぐBMP-NOTCH-VEGFシグナル伝達ネットワークの全身的な崩壊に起因することを明らかにしました [Fig. 6 -C 引用下図参照]。
胚発生14.5日目（E14.5）の肝臓、心臓、胎盤のscRNA-seqから、Dlk1–Dio3 不活性化のホモ接合体（HOMO）または母性標的のMK胚は、BMP–NOTCH–VEGFシグナル伝達ネットワークの崩壊により発生が停止することが示されました。これは、臓器特異的な病理として現れます：（i）子宮内膜が変化した脱落膜と受精卵由来の栄養膜との間のパラクリンコミュニケーションの障害と異常なBMP/WNTシグナル伝達により、母体-胎児血液関門が損なわれ、胎盤血管新生が阻害され、母体-胎児栄養交換が制限されます。（ii）胎仔肝臓造血前駆細胞は、異常なNOTCHおよびWNTシグナル伝達と同時に骨髄系前駆細胞のプライミング障害を示し、肝細胞分化不全につながります。 （iii）心臓前駆細胞は十分なBMP–NOTCH–VEGFシグナルを受け取らず、未熟な心筋細胞と血管の欠陥が生じます。
こうして今回、Dlk1–Dio3 インプリント領域は器官形成中の細胞型特異的シグナル伝達経路の重要な統合ハブであることが明らかになり、ゲノムインプリンティングの調節異常が全身的な胚発生不全を引き起こす機構について洞察が得られました。
[出典] "Allele-specific CRISPR perturbation of the imprinted Dlk1–Dio3 domain reveals regulation of BMP–NOTCH–VEGF signaling in embryonic organogenesis" Jie Xing (1), Mengyan Zhang (2) [..] Qiong Wu (1), Yan Zhang (1,2). Cell Death Differ. 2026-05-21. https://doi.org/10.1038/s41418-026-01757-y
- Faculty of Life Sciences and Medicine, School of Life Science and Technology, Harbin Institute of Technology, Harbin, China.
- School of Intelligent Medicine and Technology (Big Data Research Center), Hainan Medical University, Haikou, China.
- Department of Biomedical Engineering, School of Medical Information and Engineering, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou, China.
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