膵島におけるエピゲノム・ワイド研究は、2型糖尿病（T2D）に関する貴重な知見をもたらしますが、膵島を構成する個々の細胞型のメチロームは得られていませんでした。ルンド大学のKarl Bacos准教授とCharlotte Ling教授が共同責任著者になっている Nature Metabolism 誌刊行論文において、全ゲノム・バイサルファイトシーケンシング（whole genome bisulfite sequencing：WGBS）とRNAシーケンシング（RNA-seq）を用いて、T2D患者および非T2D患者におけるα細胞およびβ細胞特異的なメチロームとトランスクリプトームの変化を明らかにし、標題のエビデンスを得たことが紹介されています。
[詳細]
著者らはまず、MARIS（ Method for Analyzing RNA following Intracellular Sorting）[Hrvatin et al., PLoS One, 2014] 法を利用して、ドナーのヒト膵島からドナーあたり約30万個というこれまでになく多数のα細胞とβ細胞をソーティングし、ゲノムワイドなメチル化を研究する最も包括的な方法であるWGBSとRNA-seqを行い [Fig. 1 - a,b 引用下図参照]、
2D患者および非T2D患者におけるα細胞とβ細胞それぞれに特異的なメチロームとトランスクリプトームの変化を明らかにしました。
その結果、α細胞とβ細胞で異なる22,544個のメチル化領域が同定され、これらはINS、GCG、PDX1、PCSK1 などの7,975個の遺伝子にアノテーションされており、その約50%が発現量の違いを示しました。 [Fig. 2 - b, k 引用下図の b 参照]
さらに、CRISPRエピゲノムエディター（CRISPR-dCas9-DNMT3AとCRISPR-dCas9-TET1）を介して、DNAメチル化がα細胞およびβ細胞特異的遺伝子の転写に及ぼす因果的影響を調査しました [エピゲノムエディターについてFig. 4 - f引用下図参照]。
CRISPR–dCas9–DNMT3A ベースのエピジェネティック編集は INS および TH DNA メチル化を増加させ、CRISPR–dCas9–TET1 ベースの編集は GCG メチル化を減少させ、それぞれが β 細胞における INS、TH または GCG の発現と含有量を変化させました。これは、β細胞における INS、TH、およびGCG の発現に対するDNAメチル化の因果的役割を明らかにした最初の例であり、今後、例えばインスリン調節のためのエピジェネティックに基づく治療法の将来的な開発に資することになります。
続いて、ヒトα細胞およびβ細胞におけるメチロームおよびトランスクリプトームのT2D予備軍とも呼ばれるpre-T2DとT2Dへの依存性を比較し、T2D関連候補遺伝子をヒト膵島および細胞株で操作し、非肥満T2DモデルであるGoto-Kakizaki（GK）ラットの解析と併せて機能検証を行うことにより、インスリンまたはグルカゴン分泌障害に寄与するこれまで認識されていなかった候補遺伝子を特定しました。
α細胞およびβ細胞のメチロームは、転写因子（TF）結合部位およびT2D遺伝学 [Suzuki et al., Nature 2024]との相関も調査しました。
最後に、ヒトα細胞およびβ細胞におけるDNAメチル化および遺伝子発現に対する年齢、性別、およびT2Dの影響を調査するための包括的なリソースであるウェブツール"alpha-beta-methylome"を開発しWebサイト（https://alpha-beta-methylome.serve.scilifelab.se/app/alpha-beta-methylome/）から公開しました。
[出典] “Cell-specific DNA methylation in human alpha and beta cells regulates gene expression in type 2 diabetes” Jones K. Ofori (1), Sabrina Ruhrmann (1) [..] Karl Bacos (1), Charlotte Ling (1). Nat Metab 2026-04-24. https://doi.org/10.1038/s42255-026-01498-9
- Epigenetics and Diabetes Unit, Department of Clinical Sciences in Malmö, Lund University, Scania University Hospital, Malmö, Sweden.
- SciLifeLab, Lund University, Lund, Sweden.
- Center for Evolutionary Hologenomics, Globe Institute, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
- Exodiab, Lund University Diabetes Centre, Lund University, Malmö, Sweden.
- Department of Advanced Medical and Surgical Sciences, University of Campania ‘Luigi Vanvitelli’, Naples, Italy.
- Institute of Pediatric Rare Diseases, Florida State University, Tallahassee, FL, USA.
- University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands.
- Islet Cell Exocytosis Unit, Department of Clinical Sciences in Malmö, Lund University Diabetes Centre, Lund University, Malmö, Sweden.
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