小型のオープンリーディングフレーム（smORF）から翻訳されるマイクロプロテイン（miP）は、細胞機能を調節する重要な因子です。しかし、内皮細胞におけるmiPの発現と機能、および炎症や心血管疾患に関連するmiP発現の変化については、ほとんど解明されていません。今回、ドイツのInstitute for Vascular SignallingのPIであるMauro Siragusa博士が筆頭・責任著者になっている Cardiovascular Research 誌刊行論文において、内皮細胞特異的miPの発現プロファイルと機能が紹介されています。
内皮細胞特異的miPは、翻訳中のmRNAを網羅的に解析するRiboTag RNAシーケンスと低分子量プロテオームの質量分析を組み合わせた最適化されたプロテオゲノミクスアプローチにより同定されました。
内皮細胞特異的RiboTagマウスおよびヒト内皮細胞の心臓、肺、血管を、恒常状態および炎症状態下で、内皮細胞特異的miPの解析が進められました [グラフィカルアブストラクト引用下図参照]。
- 非標準的（注釈なし）smORFからコードされたマウスmiP 2739個、ヒト内皮細胞miP 1365個、細胞外miP 607個が同定されました。
- インターロイキン-1β（IL-1β）によるin vitroでの血管炎症、およびPCSK9過剰発現、高脂肪食、部分的な頸動脈結紮によるin vivoでの血管炎症は、smORFの発現を著しく変化させました。
- 心臓損傷後、ヒト血清中にさらに347個のmiPが検出され、23個は減少し、31個は増加しました。
- プロリン-セリン-スレオニンホスファターゼ相互作用タンパク質2（PSTPIP2）転写産物内の内部smORFによってコードされた炎症誘導性miP、すなわちmiP-PSTPIP2の発現は、カスタム抗体を用いて評価されました。
- miP-PSTPIP2の発現は、IL-1β処理したヒト内皮細胞、動脈硬化前段階のマウス頸動脈、および動脈硬化症患者の頸動脈において上昇していました。
- 250種類のmiPが内皮細胞の増殖と生存に関与していることが、ハイスループットなCRISPR/Cas9スクリーニングにより確認されました。
こうして、非標準的なsmORFによってコードされるmiPが、マウスにおいてもヒトにおいても多数内在し、炎症状態における発現が変化することが、確認されました。また分泌型miPが同定されたことは、それらが自己分泌または傍分泌機能も有する可能性を示唆しました。今回同定された小ペプチドには、内皮細胞の増殖と生存を調節し、ヒトの心血管疾患において重要な役割を果たしている可能性があります。
[出典] "Identification of unannotated microproteins involved in endothelial cell homeostasis, dysfunction, and vascular disease" Mauro Siragusa (1,2) , Johannes Graumann (3,4,5), Carsten Kuenne (6) et al. Cardiovasc Res. 2026-05-19. https://doi.org/10.1093/cvr/cvag110
- Institute for Vascular Signalling, Centre for Molecular Medicine, Goethe University, Frankfurt am Main, Germany
- Cardio-Pulmonary Institute, Frankfurt am Main and Bad Nauheim, Germany;
- Biomolecular Mass Spectrometry, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Germany
- Institute & Core Facility of Translational Proteomics, Biochemical-Pharmacological Center, Philipps-Universität Marburg, Marburg, Germany
- German Center for Cardiovascular Research (DZHK), Partner Site RheinMain, Frankfurt am Main and Bad Nauheim, Germany
- Bioinformatics and Deep Sequencing Platform, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Germany
- Institute of Biochemistry II, Faculty of Medicine, Goethe University, Frankfurt am Main, Germany
- Department of Pharmacology, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim
- Department for Vascular and Endovascular Surgery, Technical University Munich, Klinikum rechts der Isar, Munich, Germany
- German Center for Cardiovascular Research (DZHK), Partner Site Munich Heart Alliance, Munich, Germany
- Institute of Molecular Vascular Medicine, Technical University Munich, Munich, Germany
- Department of Medicine, Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden
- Department of Internal Medicine V, University of Kiel, Kiel, Germany
- German Center for Cardiovascular Research (DZHK), Partner Site Hamburg/Kiel/Lübeck, Kiel, Germany
- Department of Cardiology, Kerckhoff Heart & Lung Center, Bad Nauheim, Germany
- Department of Cardiology & Angiology, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germany
- Frankfurt Cancer Institute, Frankfurt am Main, Germany
- Centre for Molecular Medicine, Goethe University, Frankfurt am Main, Germany
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